COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: Amiodarona clorhidrato 50.00 mg/mL.

Excipientes c.s.

PREPARACION Y MANEJO: A causa de las características farmacéuticas, no deben usarse concentraciones inferiores a 600 mg/litro. Para la dilución, únicamente debe usarse dextrosa en solución al 5%.

No mezclar con otras preparaciones en la solución para infusión.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Taquiarritmias supraventriculares nodales y ventriculares, síndrome de Wolff- Parkinson White.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Amiodarona es metabolizada prioritariamente por la CYP3A4 y también por la CYP2C8.

Amiodarona y su metabolito, desetilamiodarona, exhibe un potencial in vitro para inhibir la CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 y 2C8. Amiodarona y desetilamiodarona tienen también potencial para inhibir algunos transportadores como la P-gp y el transportador catión orgánico (OCT2). (Un estudio mostró un incremento del 1.1% en la concentración de creatinina (un sustrato de OCT 2) Información in vivo describe las interacciones con amiodarona sobre CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y sobre sustratos de la P-gp.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

— Prolongación de la fase 3 del potencial de acción debido principalmente a una disminución en la corriente del potasio (clase III de la clasificación de Vaughan Williams); esta prolongación no se relaciona con la frecuencia cardiaca.

— Reducción del automatismo sinusal que lleva a bradicardia y que no responde a la administración de atropina.

— Efecto adrenofrenador alfa y beta.

— Enlentecimiento de la conducción sinoauricular, auricular y nodal tanto más marcada cuanto más rápido es el ritmo.

— Ningún cambio en la conducción intraventricular.

— Aumento del periodo refractario y disminución de la excitabilidad miocárdica a nivel auricular, nodal y ventricular.

— Enlentecimiento de la conducción y prolongación de los periodos refractarios en vías accesorias auriculoventriculares.

Por otra parte, teniendo en cuenta el uso de amiodarona en resucitación cardiopulmonar: La seguridad y eficacia de la amiodarona IV en pacientes con paro cardiaco fuera del hospital debido a fibrilación ventricular resistente al choque (desfibrilador) han sido evaluadas en dos estudios doble-ciegos: El estudio ARREST (una comparación de amiodarona con placebo), y el estudio ALIVE (una comparación de amiodarona con lidocaína). El desenlace primario de los dos estudios fue supervivencia hasta la admisión al hospital. En el estudio ARREST, 504 pacientes con paro cardiaco fuera del hospital resultante de fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso resistente a tres o más impulsos de desfibrilación y epinefrina, fueron asignados aleatoriamente a amiodarona 300 mg diluida en 20 mL de dextrosa al 5% inyectada rápidamente en una vena periférica (246 pacientes) o a placebo (258 pacientes). De los 197 pacientes (39%) que sobrevivieron para ser admitidos al hospital, la amiodarona aumentó significativamente las probabilidades de ser reanimado y admitido al hospital: 44% en el grupo de amiodarona frente a 34% en el grupo de placebo respectivamente [p = 0,031. Después de hecho el ajuste para otros predictores independientes del desenlace, la razón de momio ajustada para la supervivencia hasta la admisión al hospital en el grupo de amiodarona comparada con el grupo de placebo fue de 1,6 (intervalo de confianza del 95%, 1,1 a 2,4; p = 0,02).

Más pacientes del grupo de amiodarona que del grupo de placebo habían presentado hipotensión (59% frente a 25%, p = 0,04) o bradicardia (41% frente a 25%, p = 0,004).

En el estudio ALIVE, 347 pacientes con fibrilación ventricular resistente a tres impulsos de desfibrilación, epinefrina, y un impulso adicional de desfibrilación, o con recurrencia de la fibrilación ventricular después de desfibrilación inicialmente exitosa, fueron asignados aleatoriamente a recibir amiodarona (5 mg por kilogramo de peso corporal estimado diluida en 30 mL de dextrosa al 5%) y placebo idéntico a lidocaína, o lidocaína (1,5 mg por kilogramo a una concentración de 10 mg por mililitro) y placebo idéntico a amiodarona que contenía el mismo diluyente (polisorbato 80). De los 347 pacientes reclutados, los de amiodarona experimentaron un aumento significativamente de las probabilidades de ser reanimados y admitidos al hospital: 22,8% en el grupo de amiodarona (41 pacientes de 180) y 12% en el grupo de lidocaína (20 pacientes de 167) [p = 0,0091. Después de hecho el ajuste de otros factores que pueden influenciar la probabilidad de supervivencia, la razón de momio ajustada para la supervivencia hasta la admisión al hospital en receptores de amiodarona comparados con receptores de lidocaína fue de 2,49 (intervalo de confianza del 95%, 1,28 a 4,85; p=0,007).

No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en las proporciones de pacientes que necesitaron tratamiento para la bradicardia con atropina o tratamiento presor con dopamina o en las proporciones de los pacientes que recibieron lidocaína a rótulo abierto.

La proporción de pacientes en quienes sobrevino asistolia después del impulso de desfibrilación luego de la administración del medicamento inicial del estudio fue significativamente más alto en el grupo de lidocaína (28,9%) que en el grupo de amiodarona (18,4%), p = 0,04.

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Datos de seguridad no clinicos: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, la amiodarona causó un aumento de los tumores foliculares de la glándula tiroides (adenomas y/o carcinomas) en ambos sexos con exposiciones clínicamente relevantes. Dado que los hallazgos de mutagenicidad fueron negativos, se propone un mecanismo epigenético y no genotóxico para este tipo de inducción tumoral.

En el ratón no se observaron carcinomas, pero sí una hiperplasia folicular de la tiroides dependiente del tiroides. Estos efectos sobre la glándula tiroides en ratas y ratones muy probablemente se deben a efectos de la amiodarona sobre la síntesis y / o liberación y entrega de las hormonas de la glándula tiroidea. Se considera de baja relevancia estos hallazgos.

Incompatibilidades: El uso de equipos médicos ó dispositivos médicos que contengan plastificantes como el DEHP (di-2-etilhexil-ftalato) en presencia de amiodarona puede ocasionar lixiviación del DEHP. Para minimizar la exposición del paciente al DEHP, la dilución final de amiodarona para infusión puede ser administrada preferiblemente a través de equipos que no contengan DEHP.

Condiciones de almacenamiento y tiempo de vida util: CORDARONE® inyectable debe ser almacenado a temperatura inferior a 25°C y protegido de la luz.

Tiempo de vida útil: 2 años.

CONTRAINDICACIONES

— Bradicardia sinusal, bloqueo sinoatrial y síndrome de nodo sinusal enfermo (riesgo de paro sinusal), trastornos severos de la conducción atrioventricular, a menos que se haya colocado un marcapasos.

— Terapia combinada con medicamentos que pueden inducir torsiones de puntas (torsade de pointes) (véase Interacciones medicamentosas).

— Disfunción tiroidea.

— Hipersensibilidad conocida al yodo o a amiodarona o a alguno de los excipientes.

— Embarazo, a menos que existan circunstancias excepcionales (véase Embarazo).

— Lactancia.

— Trastornos de la conducción bi-o tri-fascicular, a menos que esté instalado un marcapasos permanente o que el paciente se encuentre en una unidad de cuidados especiales y la amiodarona se use bajo el cubrimiento de marcapaso electrosistólico.

— Hipotensión arterial severa, colapso circulatorio. La inyección intravenosa está contraindicada en caso de hipotensión, insuficiencia respiratoria severa, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca (posible empeoramiento).

Las anteriores contraindicaciones no aplican cuando se utiliza amiodarona en el tratamiento de emergencia de reanimación cardio-pulmonar de shock (desfibrilador) debido a fibrilación ventricular resistente.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Debido a sus efectos sobre la glándula tiroidea fetal, amiodarona está contraindicada durante el embarazo, salvo si los beneficios sobrepasan a los riesgos.

Lactancia: Amiodarona se excreta en cantidades significativas en la leche materna y, por tanto, está contraindicada en madres lactando.

EFECTO SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y EL USO DE MAQUINARIA: De acuerdo con los datos de seguridad de amiodarona, no hay evidencia de que perjudique la habilidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

REACCIONES ADVERSAS

La siguiente frecuencia de puntuación CIOMS es usada cuando aplique: Muy Común (=10%), común (=1% y <10%), poco común (=0.1% y <1%), raro (=0.01 y <0.1%), muy raro (<0.01%). No conocido (no puede estimarse a partir de datos disponibles).

INTERACCIÓN

Interacciones farmacodinamicas

• Medicamentos que inducen Torsiones de punta (Torsade de pointes)

La terapia combinada con medicamentos que pueden inducir torsiones de puntas (torsade de pointes) está contraindicada (véase Contraindicaciones):

— Agentes antiarrítmicos de la clase I a, tales como sotalol y bepridil,

— Agentes no antiarrítmicos tales como vincamina, algunos agentes neurolépticos, cisaprida, eritromicina IV, pentamidina (en caso de administración parenteral), puesto que existe aumento del riesgo de torsiones de puntas (torsade de pointes), potencialmente letal.

• Medicamentos que prolongan el segmento QT

La coadministración de amiodarona con medicamentos que prolongan el intervalo QT debe hacerse basado en una evaluación cuidadosa del riesgo potencial y de los beneficios en cada paciente, ya que el riesgo de Torsiones de Puntas puede incrementarse.

En caso de coadministrar estos medicamentos, los pacientes deberán ser monitoreados en busca de prolongación del segmento QT.

La administración de fluoroquinolonas debe evitarse en pacientes tratados con amiodarona.

• Medicamentos que disminuyen la frecuencia cardiaca o causan desórdenes del automatismo o de la conducción.

No se recomienda terapia combinada con los siguientes medicamentos

— Betabloqueadores e inhibidores de los canales de calcio que disminuyan la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem) puesto que pueden presentarse trastornos de la conducción y el automatismo (bradicardia excesiva).

• Agentes que pueden inducir hipocalemia

La terapia combinada con los siguientes medicamentos no está recomendada

— Agentes laxantes estimulantes que pueden causar hipocalemia y aumentar, por tanto, el riesgo de “torsade de pointes”. Se deben usar otros tipos de laxantes.

Se debe tener precaución cuando se usan los siguientes medicamentos en combinación con CORDARONE®

— Diuréticos inductores de hipocalemia, solos o combinados.

— Corticosteroides sistémicos (gluco o mineralocorticoides), tetracosáctido.

— Amfotericina B (IV).

Es necesario prevenir la aparición de hipocalemia (y corregirla cuando se presenta); el intervalo QT debe ser monitoreado y, en caso de presentarse “torsade de pointes”, no deben administrarse compuestos antiarrítmicos (debe colocarse marcapasos ventricular; puede usarse magnesio IV).

• Anestesia General. Ver sección Reacciones adversas

Complicaciones potencialmente severas han sido reportadas en pacientes bajo anestesia general: Bradicardia (que no responde a atropina), hipotensión, desórdenes de conducción, y disminución del gasto cardiaco.

Han sido observados, muy raramente, casos de complicaciones respiratorias severas (síndrome de angustia respiratoria aguda en adultos) a veces fatales, usualmente durante el periodo inmediatamente después de la cirugía. Una posible interacción con concentraciones altas de oxigeno puede estar implicadas.

Efectos de cordarone sobre otros productos medicinales: Amiodarona y/o su metabolito, desetilamiodarona, inhibe las vías CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 y P-glicoproteína pudiendo producir un aumento en la exposición de sus sustratos.

Debido a la larga vida media de amiodarona, las interacciones pueden ser observadas por varios meses después de descontinuar la amiodarona.

• Substratos PgP

Amiodarona es un inhibidor de la P-gp. La coadministración con sustratos P-gp pueden resultar en un incremento de su exposición.

— Digitálicos

Alteraciones del automatismo (excesiva bradicardia) y de la conducción atrioventricular (acción sinérgica) pueden ocurrir; adicionalmente un incremento en los niveles plasmáticos de digoxina se puede presentar debido a la disminución en el aclaramiento de la creatinina.

La actividad cardiaca (EKG) y los niveles de digoxina en plasma se deben monitorear, y los pacientes deben ser observados buscando signos clínicos de toxicidad por digitálicos. Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento con digitálicos.

— Dabigatran

Se debe tener precaución cuando amiodarona es coadministrada con dabigatran, debido al riesgo de sangrado,Puede ser necesario ajustar la dosis de dabigatran de acuerdo a las sugerencias de su información prescriptiva.

• Sustratos de las CYP 2C9

La amiodarona puede elevar las concentraciones de los sustratos de la CYP2C9 como la warfarina o fenitoína por inhibición del citocromo P450 2C9.

— Warfarina

La combinación de la warfarina con amiodarona puede exacerbar el efecto de los anticuagulantes orales e incrementar el riesgo de sangrado. Es necesario monitorear los niveles de protrombina (INR) más regularmente y ajustar la dosis oral de los agentes anticoagulantes durante el tratamiento con amiodarona y después de descontinuar el tratamiento con amiodarona.

— Fenitoina

La combinación de fenitoína con amiodarona puede, llevar a sobredosis de fenitoína, produciendo signos neurológicos. Debe realizarse vigilancia clínica y la dosis de fenitoína debe reducirse tan pronto como aparezcan signos de sobredosificación; debe hacerse determinación de los niveles plasmáticos de fenitoína.

• Sustratos de la CYP2D6

— Flecainida

La amiodarona eleva las concentraciones plasmáticas de flecainida por inhibición del citocromo CYP 2D6; por lo tanto, debe hacerse ajuste de la dosis de flecainida.

• Sustratos de la P450 3A4

Cuando estos medicamentos se coadministran con amiodarona, un inhibidor del CYP 3A4, se puede originar un mayor nivel de sus concentraciones plasmáticas, y esto podría conducir a un posible incremento de su toxicidad:

— Ciclosporina: Su combinación con amiodarona puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina. Debe ajustarse la dosificación.

— Fentanilo: Su combinación con amiodarona puede incrementar los efectos farmacológicos del fentanilo e incrementar el riesgo de su toxicidad.

— Estatinas: El riesgo de toxicidad muscular (ej. rabdomiolisis) está incrementado por la administración concomitante de amiodarona con las estatinas metabolizadas por la vía CYP 3A4 tales como: Simvastatina, atorvastatina y lovastatina. Se recomienda el uso de estatinas no metabolizadas por la vía CYP 3A4 cuando se deban coadministrar con amiodarona.

— Otras drogas metabolizadas por CYP 3A4: Lidocaína, tacrolimus, sildenafilo, midazolam, triazolam, dihidroergotamina, ergotamina, colchicina.

Efecto de otros productos sobre cordarone: Los inhibidores de la CYP3A4 y de la CYP2C8 pueden tener un potencial para inhibir el metabolismo de la amiodarona e incrementar su exposición.

Es recomendado evitar el consumo de los inhibidores de la CYP3A4 (Ej. Jugo de toronja y algunos productos medicinales) durante el tratamiento con amiodarona.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD NO CLÍNICA: En un estudio a 2 años de carcinogenicidad en ratas, amiodarona causó un incremento en tumores tiroideos foliculares (adenomas y/o carcinomas) en ambos sexos cuando hay una exposición clínica relevante. Ya que los hallazgos de mutagenicidad fueron negativos, se ha propuesto un mecanismo epigenético más que genotóxico para la inducción de este tipo de tumores. En los ratones, los carcinomas no fueron observados, pero una hiperplasia folicular de la glándula tiroides dosis dependiente fue observada. Este efecto en la tiroides de ratas y ratones parece ser más debido a los efectos de amiodarona en la síntesis y/o liberación de las hormonas de la glándula tiroides. La relevancia de estos hallazgos se considera baja.

ADVERTENCIAS

Advertencias especiales

Específicos para inyección intravenosa (véase Contraindicaciones)

— Generalmente, no se aconseja la inyección intravenosa debido a los riesgos hemodinámicos (hipotensión severa, colapso circulatorio); cuando sea posible, es preferible la infusión intravenosa.

— La inyección intravenosa debe ser utilizada sólo en emergencias en donde las terapias alternativas han fallado y sólo debe aplicarse en una unidad de cuidado intensivo bajo monitoreo continuo (ECG, presión arterial).

— La dosificación es aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Excepto para los casos de reanimación cardiopulmonar por paro debido a fibrilación ventricular resistente, amiodarona deberá inyectarse en un periodo mínimo de 3 minutos. La inyección intravenosa no debe repetirse antes de 15 minutos después de la primera inyección, así haya sido una sola ampolla (posible colapso irreversible).

— No mezclar otras preparaciones en la misma jeringa. No inyectar otras preparaciones por la misma línea venosa. Si amiodarona debe continuarse, debe hacerse por infusión intravenosa (véase Posologia y modo de administración).

Desórdenes cardiacos (véase Reacciones adversas): Se han reportado el inicio de nuevas arritmias o empeoramiento de arritmias tratadas, algunas veces fatales. Es importante, aunque difícil, diferenciar una falta de eficacia del medicamento de un efecto proarrítmico, y si lo anterior se asocia o no a empeoramiento de la condición cardiaca. Los efectos proarrítmicos son más raramente reportados con amiodarona que con cualquiera de los otros agentes antiarrítmicos, y generalmente ocurre en el contexto de factores que prolongan el segmento QT tales como las interacciones medicamentosas y/o los desórdenes electrolíticos (véase Interacción y Reacciones adversas). A pesar de la prolongación del intervalo QT, la amiodarona exhibe una baja actividad torsadogénica.

Desórdenes pulmonares (véase Reacciones adversas): La aparición de disnea o de tos no productiva se puede asociar con toxicidad pulmonar tal como la neumonitis intersticial. Muy raros casos de neumonitis intersticial han sido reportados con amiodarona intravenosa. Debe realizarse una radiografía de tórax en pacientes que desarrollen disnea de esfuerzo aislada o asociada a deterioro de las condiciones generales de salud (fatiga, pérdida de peso, fiebre). La terapia con amiodarona debe ser reevaluada, ya que la neumonitis intersticial es generalmente reversible si el medicamento se suspende tempranamente (los signos clínicos usualmente se resuelven dentro de las siguientes 3 a 4 semanas, seguido de una mejoría pulmonar funcional y radiológica más lenta, dentro de los siguientes meses), y la terapia corticosteroide debería ser considerada.

En muy raras ocasiones se han observado casos de complicaciones respiratorias severas, algunas veces fatales, usualmente en el periodo inmediatamente posterior a cirugía (síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto); puede estar implicada una posible interacción con altas concentraciones de oxígeno. Ver sección Interacción y Reacciones adversas.

Desórdenes hepáticos (véase Reacciones adversas): Se recomienda el monitoreo cerrado de las pruebas de función hepática (transaminasas) tan pronto como se inicia amiodarona y regularmente durante el tratamiento. Pueden ocurrir trastornos hepáticos agudos (incluyendo insuficiencia hepatocelular severa o falla hepática, algunas veces fatal) y trastornos hepáticos crónicos con las formulaciones orales e intravenosas y dentro de las primeras 24 horas de la administración de amiodarona IV. En consecuencia, La dosificación de amiodarona debe reducirse o descontinuarse si el incremento de las transaminasas excede tres veces el rango normal.

Los signos clínicos y biológicos de los desórdenes hepáticos crónicos debido a amiodarona oral pueden ser mínimos (posible hepatomegalia o aumento de hasta 5 veces del rango normal de transaminasas). Estas anormalidades usualmente son reversibles cuando se suspende el tratamiento pero se han informado casos fatales.

Reacciones bullosas severas: Reacciones cutáneas que amenazan la vida o incluso fatales: Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ó Necrólisis epidérmica tóxica (NET), ver sección Reacciones adversas.

Si se presentan síntomas de SSJ ó NET (p. ej.: Rash cutáneo progresivo a menudo con ampollas o lesiones mucosas), el tratamiento con amiodarona debe descontinuarse inmediatamente.

Interacciones medicamentosas (véase Interacción): No se recomienda el uso concomitante de amiodarona con los siguientes medicamentos: Betabloqueadores, antagonistas de los canales de calcio que disminuyan la frecuencia cardiaca (verapamilo, diltiazem), laxantes estimulantes que puedan producir hipocalemia.

PRECAUCIONES: La amiodarona intravenosa debe utilizarse únicamente en una unidad de cuidados especiales bajo monitoreo continuo (ECG, presión arterial).

Para evitar las reacciones en el sitio de la inyección, cuando sea posible, la amiodarona IV debe ser administrada a través de una línea venosa central (véase Reacciones adversas).

Debe tenerse cuidado en caso de hipotensión, insuficiencia respiratoria severa y falla cardiaca severa o descompensada.

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de amiodarona en pacientes pediátricos. Por lo tanto, su uso en pacientes pediátricos no se recomienda.

Las ampollas de amiodarona inyectable contienen alcohol bencílico (véase sección Composicion cualitativa y cuantitativa). Existen reportes de casos fatales de síndrome de jadeo (“gasping”) en neonatos (menores de un mes de edad) luego de la administración de soluciones intravenosas que contienen este preservante. Los síntomas incluyen inicio dramático del síndrome de jadeo, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular.

Anestesia (véase Interacción ): Antes de cirugía, el anestesiólogo debe ser informado que el paciente se encuentra recibiendo amiodarona.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

• Infusión intravenosa

La dosis usual de carga es de 5 mg/kg de peso administrados en 250 mL de dextrosa al 5% (DAD5%) en un periodo de 20 minutos a 2 horas. La infusión se puede repetirse 2 ó 3 veces por un periodo de 24 horas. La velocidad de la infusión debe ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica.

El efecto terapéutico aparece a los pocos minutos y disminuye luego en forma progresiva, de manera tal que se debe iniciar una infusión continua para mantenerlo.

Dosis de mantenimiento: 10 a 20 mg/kg/24 horas (generalmente 600 a 800 mg y hasta 1200 mg/24 horas) diluidos en 250 mL de DAD al 5%, para administrar durante varios días. La transición a administración oral deberá iniciarse desde el primer día de la infusión.

• Inyección intravenosa (véase Advertencias)

La dosis es de 5 mg/kg de peso inyectados en un periodo de al menos 3 minutos. La preparación no se deberá utilizar junto con otras preparaciones en la misma jeringa.

En el caso específico de la reanimación cardiopulmonar por paro (desfibrilador) debido a fibrilación ventricular resistente, una primera dosis de 300 mg (o 5 mg/Kg) de amiodarona diluida en 20 mL de DAD5% se debe administrar como inyección en bolo IV. Puede considerarse la utilización de una segunda dosis IV de 150 mg (o 2,5 mg / Kg) en caso de que persista la fibrilación ventricular.

SOBREDOSIFICACIÓN

Signos y síntomas: No existe información disponible acerca de sobredosificación con amiodarona intravenosa.

Manejo: El tratamiento debe ser sintomático. Ni la amiodarona ni sus metabolitos son eliminados durante la diálisis.

PRESENTACIÓN: CORDARONE® inyectable, ampollas de 3 mL, de vidrio incoloro tipo I (Reg. San. No. INVIMA 2015M-007030-R3).

CCDS V17

SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S. A.

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