ELOXATIN

Solución concentrada para infusión

(OXALIPLATINO )

Compuestos de platino (L1X2)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
INDICACIONES
INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Posología: Sólo para adultos.

La dosis recomendada de ELOXATIN® para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon es 85 mg/m2 por vía intravenosa, administrada cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de ELOXATIN® en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado/metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa y repetida cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

Forma de administración: Véase Instrucciones de manipulación/administración/eliminación-Precauciones especiales para la administración.

Poblaciones especiales

Ancianos: No se observó incremento en la toxicidad severa cuando ELOXATIN® se utilizó como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) en pacientes mayores de 65 años. Por lo tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Compromiso hepático: Un estudio fase I de ELOXATIN® como agente único, en infusión IV de 2 horas cada 3 semanas, incluyó pacientes adultos con cáncer con diferentes grados de compromiso hepático (de ninguno a severo). La dosis inicial de ELOXATIN® tomo en consideración el grado de disfunción hepática y luego fue incrementada hasta 130 mg/m², independientemente del grado de compromiso hepático (de ninguno a severo). En general, la severidad y los tipos de toxicidad observados fueron las toxicidades esperadas para ELOXATIN® (ver Reacciones adversas). No se ha observado correlación entre el aumento de la toxicidad general y el deterioro de la función hepática. No hubo diferencias en la frecuencia de eventos entre los diferentes grupos de tratamiento basados en el grado de deterioro hepático. No se realizó ningún ajuste específico de la dosis para pacientes con pruebas anormales de función hepática durante el desarrollo clínico.

Compromiso renal: En pacientes con cáncer gastrointestinal con grados variables de compromiso renal, tratados con ELOXATIN® (infusión IV de 2 horas cada 2 semanas por un máximo de 12 ciclos) en combinación con 5-FU/AF (FOLFOX 4), ELOXATIN® demostró un impacto clínico mínimo en la función renal evaluada mediante depuración de creatinina (ver Propiedades farmacocinéticas).

Los resultados de seguridad fueron similares entre los grupos de pacientes. Sin embargo, la duración de la exposición fue más corta en los pacientes con compromiso renal. La mediana de exposición fue de 4, 6 y 3 ciclos en los pacientes con compromiso renal leve, moderado y severo, respectivamente. En los pacientes con función renal normal, la mediana de exposición fue de 9 ciclos. En el grupo de pacientes con compromiso renal, más pacientes descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. La dosis inicial de ELOXATIN® fue reducida previamente a 65 mg/m2 en los pacientes con compromiso renal severo.

En los pacientes con función renal normal o compromiso renal leve a moderado, la dosis recomendada de ELOXATIN® es de 85 mg/m2. En pacientes con compromiso renal severo, la dosis inicial recomendada debe reducirse a 65 mg/m2 (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Forma de administración: ELOXATIN® se administra en infusión intravenosa.




COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mL de SOLUCIÓN concentrada para infusión contiene

Oxaliplatino 5 mg

Agua para inyectables, c.s.

10 mL de SOLUCIÓN concentrada para infusión contienen 50 mg de oxaliplatino.

20 mL de SOLUCIÓN concentrada para infusión contienen 100 mg de oxaliplatino.




CONTRAINDICACIONES

ELOXATIN® está contraindicado en pacientes con:

— Antecedentes de alergia al oxaliplatino.

— Mujeres en periodo de lactancia.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y USO DE MAQUINARIA: Las anormalidades de la visión, en particular la pérdida transitoria de la visión (reversible después de suspender la terapia), pueden afectar la capacidad del paciente para conducir y utilizar maquinaria. Por lo tanto, se le debe advertir al paciente acerca del potencial efecto de estos eventos en la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.




REACCIONES ADVERSAS

Las frecuencias se definen mediante la siguiente convención, cuando aplica: Muy común (>10%), común (=1% y <10%), poco común (=0,1% y <1%), raro (=0,01% y <0,1%), muy raro (<0,01%), desconocido (no puede ser estimado por los datos disponibles).

Terapia combinada de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX)

Durante la fase de investigación

Muy común: Elevación leve a moderada de las transaminasas y de la actividad de la fosfatasa alcalina.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

Muy común: Anemia, neutropenia, trombocitopenia (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

La frecuencia se aumenta cuando ELOXATIN® se administra (85 mg/m2 cada 2 semanas) en combinación con 5-FU +/-acido polínico, en comparación con la administración como agente único (130 mg/m2 cada 3 semanas), p. ej., anemia (80% vs. 60% de los pacientes), neutropenia (70% vs. 15%), trombocitopenia (80% vs. 40%).

Anemia severa (hemoglobina < 8 gr/dL) o trombocitopenia (plaquetas <50 x 109/L) se presentan con una frecuencia similar (<5% de los pacientes) cuando ELOXATIN® se administra como agente único o en combinación con 5-FU.

Neutropenia severa (neutrófilos <1,0 x 109/L) se presenta con una mayor frecuencia cuando ELOXATIN® se administra en combinación con 5-FU que cuando se administra como agente único (40% vs. <3% de los pacientes).

Raro: Anemia hemolítica inmunoalérgica y trombocitopenia.

Alteraciones del sistema nervioso

Muy común: Manifestaciones neurosensoriales agudas.

Usualmente estos síntomas se desarrollan al final de las 2 horas de la infusión de ELOXATIN® o dentro de las siguientes pocas horas. Remiten espontáneamente dentro de las siguientes horas o días y frecuentemente recurren con los ciclos futuros. Estos pueden ser precipitados o exacerbados por exposición a bajas temperaturas o a objetos fríos. Usualmente se presentan como parestesias transitorias, disestesias y hipoestesias. Un síndrome agudo de disestesias laringofaríngeas se presenta en el 1% a 2% de los pacientes y se caracteriza por una sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de sofoco, sin ninguna evidencia de dificultad respiratoria (no hay cianosis ni hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (no hay estridor ni sibilancias).

Ocasionalmente se observan otros síntomas, particularmente disfunción de los nervios craneales que puede incluso asociarse con los eventos anteriormente mencionados, o también pueden presentarse de manera aislada en la forma de ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal en la lengua o disartria, otras veces descrita como afasia, neuralgia del trigémino/dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteraciones del campo visual. Adicionalmente, se han observado los siguientes síntomas: Espasmo mandibular/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/fasciculaciones musculares/mioclonías, anormalidades de la coordinación/anormalidades de la marcha/ataxia/alteraciones del equilibrio, sensación de opresión/presión/malestar/dolor en la garganta o el pecho.

Disestesias/parestesias de las extremidades y neuropatía periférica

— La toxicidad limitante para ELOXATIN® es neurológica. Ésta comprende una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias periféricas con o sin calambres musculares, desencadenados siempre por el frío (85% a 95% de los pacientes).

— La duración de estos síntomas, los cuales usualmente desaparecen entre los ciclos de tratamiento, se incrementan con el número de ciclos de tratamiento. El inicio del dolor y/o de una alteración funcional y su duración son indicación para realizar ajuste de las dosis e incluso para suspender el tratamiento (ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Esta alteración funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posible consecuencia de deterioro sensorial. El riesgo de aparición de un desorden funcional por una dosis acumulada de aproximadamente 800 mg/m2 (es decir 10 ciclos) es del 15% o menos. Los signos y síntomas neurológicos mejoran en la mayoría cuando se suspende el tratamiento.

— Disgeusia.

Raro: Disartria. Pérdida de los reflejos tendinosos profundos. Signo de Lhermitte. Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior reversible (RPLS, también conocido como PRES) (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Trastornos oculares

Raro: Reducción transitoria de la agudeza visual, alteraciones del campo visual, neuritis óptica. Pérdida transitoria de la visión, reversible luego de la suspensión de la terapia.

Trastornos del oído y del laberinto

Raro: Sordera.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Muy común: Tos.

Común: Hipo.

Raro: Enfermedad pulmonar intersticial aguda, algunas veces fatal; fibrosis pulmonar (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

Trastornos gastrointestinales

Muy común: Náuseas, vómitos, diarreas. Deshidratación, hipokalemia, acidosis metabólica, íleo, obstrucción intestinal, trastornos renales, pueden asociarse con diarrea/vómito severo, particularmente cuando ELOXATIN® se combina con 5-FU (ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Estomatitis/mucosistis. Dolor abdominal.

Común: Hemorragia gastrointestinal.

Raro: Colitis, incluyendo diarrea por Clostridium difficile. Pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios

Muy raro: Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Común: Alopecia (<5% de los pacientes, como agente único).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Muy común: Dolor de espalda. En caso de dicha reacción adversa, debe investigarse hemólisis, la cual se ha informado de manera rara.

Común: Artralgias.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy común: Anorexia.

Trastornos vasculares

Muy común: Epistaxis.

Común: Trombosis venosa profunda. Eventos tromboembólicas. Hipertensión.

Trastornos generales y lesiones en el sitio de la aplicación

Muy común: Fatiga. Fiebre, escalofrío (temblor), ya sea por infección (con o sin neutropenia febril) o por posibles mecanismos inmunológicos. Astenia. Reacciones en el sitio de la inyección. Las reacciones en el sitio de inyección que se han informado incluyen dolor local, enrojecimiento, edema, y trombosis.

Una extravasación puede también dar lugar a dolor e inflamación local, la cual puede ser severa y conducir a complicaciones que incluyen necrosis, especialmente cuando ELOXATIN® se administra a través de una vena periférica.

Trastornos del sistema inmune

Muy común: Reacciones alérgicas tales como: Erupciones cutáneas (particularmente urticaria), conjuntivitis, rinitis.

Común: Reacciones anafilácticas que incluyen broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor torácico y choque anafiláctico.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro: Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como Enfermedad Venooclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con dichos trastornos hepáticos, que incluyen peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o elevación de las transaminasas.

Experiencia poscomercialización con frecuencia desconocida

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: Síndrome hemolítico urémico.

Alteraciones del sistema nervioso: Convulsiones, laringoespasmo.

Terapia combinada de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab: La seguridad de oxaliplatino combinado con 5-FU/AF y bevacizumab en primera línea se evaluó en 71 pacientes con cáncer colorrectal metastático (estudio TREE).

Adicionalmente a los eventos adversos esperados con el régimen FOLFOX, se informaron otros eventos con la combinación FOLFOX/bevacizumab que incluyen sangrado (45,1%; G 3-4: 2,8%), proteinuria (11,3%; G 3-4: 0%), alteración de la cicatrización de las heridas (5,6%), perforación gastrointestinal (4,2%) e hipertensión (1,4%; G 3-4: 1,4%).

Para más detalles de la información de seguridad de bevacizubam, ver la información prescriptiva correspondiente.




EMBARAZO Y LACTANCIA: Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo en mujeres embarazadas. Sobre la base de los datos preclínicos, ELOXATIN® es probablemente letal y/o teratogénico para el feto humano a la dosis terapéutica recomendada y, consecuentemente, no se recomienda durante el embarazo y debería considerarse únicamente después de una apropiada información al paciente acerca del riesgo para el feto y con el consentimiento de la paciente.

Como con otros agentes citotóxicos, se deberán tomar medidas de anticoncepción efectivas en pacientes potencialmente fértiles previo al inicio de la terapia con ELOXATIN®.

No se ha estudiado la excreción en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante la terapia con ELOXATIN®.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS

ELOXATIN® en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado en:

— Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Estadio C de Duke) tras la resección completa del tumor primario.

— Tratamiento del cáncer colorrectal avanzado/metastático.

ELOXATIN® en combinación con 5-FU/AF y bevacizumab está indicado en:

— Tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.




REFERENCIAS DEL TEXTO Y FECHA DE LA REVISIÓN: Oxaliplatin-CCDSV09-LRC del 29-Enero-2013.

Revisión: 11-Febrero-2013.




INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En los pacientes que han recibido una dosis única de 85 mg/m2 de ELOXATIN® inmediatamente antes de la administración de 5-FU, no se observó ninguna modificación en el nivel de exposición a 5-FU.




ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

ELOXATIN® debe utilizarse únicamente en un departamento especializadas de oncología y administrado bajo la supervisión de un oncólogo con experiencia.

Debido a la limitada información de seguridad en pacientes con compromiso severo de la función renal, la administración deberá considerarse después de una apropiada evaluación del riesgo/beneficio para el paciente. En esta situación, la función renal deberá monitorizarse de manera cuidadosa y la dosis inicial recomendada de oxaliplatino es de 65 mg/m2 (ver Posología y forma de administración-Poblaciones especiales).

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a los compuestos de platino deberán ser monitorizados para síntomas alérgicos. Las reacciones alérgicas pueden presentarse durante cualquier ciclo. En caso de reacciones anafilactoides a ELOXATIN®, la infusión deberá ser suspendida inmediatamente y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de ELOXATIN® está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse extravasación de ELOXATIN®, se deberá interrumpir inmediatamente la infusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La neurotoxicidad sensorial periférica por ELOXATIN® deberá monitorizarse cuidadosamente, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica específica. Debe practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se recomienda el siguiente ajuste de la dosis de ELOXATIN®, en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, o si las parestesias sin compromiso funcional persisten hasta el siguiente ciclo, la dosis ulterior de ELOXATIN® se reducirá en un 25%.

Si las parestesias con deterioro funcional persisten hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento con ELOXATIN®.

Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver Reacciones adversas) durante o en las horas siguientes a una infusión de 2 horas de duración, la siguiente infusión de oxaliplatino deberá administrase en 6 horas.

Para prevenir estas disestesias, informe al paciente que evite la exposición al frío y que evite consumir comida y/o bebidas frías durante o en las horas posteriores a la administración de ELOXATIN®.

Los signos y síntomas del síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS, por su sigla en inglés), también conocida como Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (PRES, por su sigla en inglés), pueden ser cefalea, alteración de la función mental, convulsiones, visión anormal desde visión borrosa hasta ceguera, asociado o no con hipertensión (ver Reacciones adversas). El diagnóstico de RPLS se basa en la confirmación mediante imágenes cerebrales.

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o terapéutico (ver Reacciones adversas). Deshidratación, íleo, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e incluso trastornos renales, pueden asociarse con diarreas/vómitos severos, particularmente cuando el ELOXATIN® se combina con 5-FU.

Si aparece toxicidad hematológica (evidenciada en el cuadro hemático basal, p. ej., neutrófilos <1,5 x 109/L o plaquetas <75 x 109/L) después de un curso de terapia o si se presenta mielosupresión previa al inicio (primer curso), la administración del siguiente o del primer curso de terapia, deberá posponerse hasta que el cuadro hemático retorne a valores aceptables. Debe realizarse un cuadro hemático completo, con diferencial de células blancas, antes de iniciar el tratamiento y antes de cada curso de tratamiento ulterior.

Los pacientes deben ser debidamente informados acerca del riesgo de presentar diarreas/vómitos y neutropenia tras la administración de ELOXATIN®/5-fluorouracilo, de manera tal que puedan contactar urgentemente a su médico tratante para un manejo apropiado.

Cuando ELOXATIN® se administra en combinación con 5-FU (con o sin ácido folínico), se deberán aplicar los ajustes de dosis usuales para las toxicidades asociadas a 5-FU.

Si aparece diarrea que ponga en riesgo la vida, neutropenia severa (neutrófilos <1,0 x 109/L) o trombocitopenia severa (plaquetas <50 x 109/L), ELOXATIN® deberá suspenderse hasta la mejoría o resolución, y la dosis de ELOXATIN® debe reducirse en 25% durante los ciclos ulteriores, además de cualquier reducción de 5-FU que se requiera.

En el caso de síntomas respiratorios inexplicados, tales como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares radiológicos, ELOXATIN® se debe suspender hasta que una posterior exploración pulmonar descartarte una enfermedad pulmonar intersticial (ver Reacciones adversas).

En el caso de anormalidad de las pruebas de función hepática o de hipertensión portal, lo cual no obviamente no es consecuencia de metástasis hepáticas, se deben considerar casos muy raros de desórdenes vasculares hepáticos inducidos por medicamentos.

Para detalles acerca del ajuste de dosis de bevacizumab, ver la información prescriptiva correspondiente.




PRESENTACIONES: ELOXATIN® Solución con-centrada para infusión 50 mg, caja por vial 10 mL (Reg. San. INVIMA 2006M-0005630). ELOXATIN® Solución concentrada para infusión 100 mg, caja por 1 vial 20 mL (Reg. San. INVIMA 2006M-0005458).




DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes: Agua para inyección.

Incompatibilidades: El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico (AF) vía una línea en Y de acuerdo con las instrucciones de uso descritas en el apartado Instrucciones de manipulación/administración/eliminación.

NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los fármacos o soluciones alcalinas pueden afectar negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación).

NO reconstituir o diluir oxaliplatino con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio).

NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación en relación con las instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico).

NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 2 años.

Después de la dilución en glucosa al 5%, la estabilidad en uso física y química ha demostrado ser de 48 horas entre +2 ºC y +8 ºC y de 24 horas a +25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la preparación para infusión debe ser utilizada de forma inmediata. De no ser así, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas entre +2 °C y +8 °C, a menos que la dilución se haya practicado en condiciones de asepsia controladas y validadas (no exceder las 48 horas).

Precauciones especiales de conservación: Mantenga el vial dentro del estuche para protegerlo de la luz. No congelar.

Naturaleza y contenido del envase: 10 o 20 mL en un vial (vidrio claro tipo I) con tapón elastómero de bromobutilo.

Instrucciones de manipulación/administración/eliminación: Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación: La manipulación de un agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere tomar todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y de su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser realizada por personal especializado y en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y en particular la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. Está prohibido fumar, comer y beber en esa zona.

El personal debe ser equipado con materiales apropiados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de desecho. Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos. Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos etiquetado adecuadamente. Ver Eliminación de residuos.

Precauciones especiales para la administración: ELOXATIN® siempre debe administrase antes de las fluoropirimidinas (5-FU).

ELOXATIN® se administra por infusión intravenosa (IV).

La administración de ELOXATIN® no requiere hiperhidratación.

ELOXATIN® diluido en 250-500 mL de solución de glucosa al 5%, con el fin de proveer una concentración no inferior a 0,2 mg/mL, se debe infundir ya sea por vía venosa periférica o por una línea venosa central al mismo tiempo que una infusión intravenosa de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, en 2 a 6 horas, utilizando una línea en Y colocada inmediatamente antes del sitio de la infusión. Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo se debe diluir utilizando una solución de glucosa isotónica al 5%, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro de sodio o que contengan cloruros.

La infusión de ELOXATIN® siembre debe estar precedida por la de 5-FU. Cuando se utiliza en combinación con 5-FU/AF y bevacizumab, oxaliplatino debe administrase después de bevacizumab pero antes de la administración de 5-FU.

En caso de extravasación, la administración debe ser descontinuada inmediatamente.

Instrucciones para su utilización: ELOXATIN® se debe diluir antes de su utilización. Sólo se deben utilizar los disolventes recomendados para la dilución del producto.

Eliminación de residuos: Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución concentrada para infusión. Líquido claro e incoloro.

PROPIEDADES FARMACÓLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas:

Agente citostático

(L: Fármacos anticancerosos-agentes inmunosupresores-platino).

Código ATC: L01X A 03.

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN] [etanodioato (2-) –kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino presenta un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo (5-FU), tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interaccionan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una disrupción de la síntesis de ADN que conduce a los efectos citotóxicos y antitumorales.

La eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 repetidos cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)en los pacientes con cáncer colorrectal metastático se ha comunicado en tres estudios clínicos:

— Como tratamiento de primera línea: En un estudio comparativo de fase III con dos grupos de tratamiento (estudio EFC2962), se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o bien una combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

— En pacientes pretratados: En un estudio comparativo de fase III con tres grupos de tratamiento (estudio EFC4584) se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monotratamiento (N=275) o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271.

— Finalmente, el estudio fase II no controlado (EFC2964), se incluyó a pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF, y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 como tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS)/tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo.

En el estudio EFC4584 realizado en pacientes tratados previamente que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de supervivencia global (OS) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC95%) Revisión radiológica independiente
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas

22
(16-27)

49
(42-46)

NP*

Valor P=0.0001

Pacientes tratados previamente
EFC4584
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas

0.7
(0,0-2,7)

11,1
(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

Valor P<0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964 (RESISTENTES A 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 12 semanas

NP*

23
(13-36)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) Mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana de PFS/TTP
Meses (IC 95%) Análisis por intención de tratar con examen radiológico independiente

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino

monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)

6,0
(5,5-6,5)

8,2
(7,2-8,8)

NP*

Valor rangos logarítmicos = 0,0003

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (TTP)
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

2,6
(1,8-2,9)

5,3
(4,7-6,1)

2,1
(1,6-2,7)

Valor P, rangos logarítmicos <0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

5,1
(3,1-5,7)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de OS, meses (IC 95%)
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962

14,7
(13,0-18.2)

16,2
(14,7-18,2)

NP*

Valor P log-rank = 0,12

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

8,8
(7,3-9,3)

9,9
(9,1-10,5)

8,1
(7,2-8,7)

Valor P log-rank = 0,09

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

10,8
(9,3-12,8)

NP*

*NP no procede

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7% frente a 14,6%, p=0,0033).

En pacientes no pretratados (EFC2962) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) sobre tratamiento adyuvante, se asignaron de forma aleatoria 2246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II/B2 de Duke y 1347 en estadio III/C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123; B2/C = 448/675), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123; B2/C = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre en enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

73,3
(70,6-75,9)

78,7
(76,2-81,1)

Razón de riesgos (IC del 95%)

0,76 (0,64-0,89)

Prueba de rangos logarítmicos estratificada

P=0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis por intención de tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadio del paciente

Estadio II (B2 de Duke)

Estadio III (C de Duke)

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

84,3 (80,987,7)

87,4 (84,390,5)

65,8
(62,269,5)

72,8
(69,476.2)

Razón de riesgos (IC 95%)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Prueba de rangos logarítmicos

P=0,151

P=0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar): En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8% de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor de FOLFOX4, sin alcanzar significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras fueron del 92,2% frente al 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La eficacia de ELOXATIN® combinado con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab fue evaluada en 2 estudios clínicos, como quimioterapia de primera línea (estudio TREE) o de segunda línea (estudio ECOG), en pacientes con el cáncer colorrectal metastático.

• El estudio TREE, un estudio fase II, aleatorizado y no comparativo, evaluó FOLFOX/bevacizumab (utilizando la dosis estándar de bevacizumab de 5 mg/kg de peso, cada 2 semanas) como combinación (71 pacientes) y como régimen FOLFOX solo (49 pacientes). En la población de pacientes tratados (pacientes que recibieron el tratamiento asignado en la aleatorización), la tasa de respuesta objetiva fue de 52,1% y 40,8%, respectivamente; la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP, definido como la supervivencia libre de progresión, PFS) fue 9,9 meses y 8,7 meses, respectivamente; y la mediana de la supervivencia global (OS) fue 26,0 y 19,2 meses, respectivamente.

• El Estudio ECOG 3200, un estudio fase III, aleatorizado y comparativo, demostró en la población aleatorizada unos resultados significativamente mejores en la tasa de respuesta objetiva (22,2% vs. 8.6%), la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS, 7,5 vs. 4,5 meses), la mediana de la supervivencia global (OS, 13,0 vs. 10,8 meses), con FOLFOX/bevacizumab (bevacizumab en la dosis de 10 mg/kg de peso, cada 2 semanas) en combinación (293 pacientes) en comparación con el régimen de FOLFOX (292 pacientes).

Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos activos individuales no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticas del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son como sigue:

Resumen de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del platino en un ultrafiltrado tras múltiples dosis de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis

Cmáx
µg/mL

AUC0-48
µ/h/mL

AUC
µg/h/mL

tl/2?
h

t l/2ß
h

tl/2Y
h

Vss
L

Cl
L/h

85 mg/m2 Media DE

0,814
0,193

4,19
0,647

4,68
1,40

0,43
0,35

16,8
5,74

391
406

440
199

17,4
6,35

130 mg/m2
Media DE

1,21
0,10

8,20
2,40

11,9
4,60

0,28
0,06

16,3
2,90

273
19,0

582
261

10,1
3,07

Los valores medios de AUC0-48,y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Cl10-48 se calcularon en el ciclo 1.

Los valores de Cend, Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.

T1/2?, t1/2ß y t1/2Y se determinaron mediante análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar en estas matrices a semividas próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la seroalbúmina. No se observó ninguna una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y en esta matriz el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad ínter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática, y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en pacientes y al finalizar una perfusión de 2 horas no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han detectado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultantes de la biotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos con posterioridad. El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces. En la insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 1 a 241 ± 36,1 1. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

Poblaciones especiales

Pacientes con compromiso renal: La eliminación de oxaliplatino se ha estudiado en pacientes con grados variables de función renal. La eliminación de oxaliplatino está correlacionada de manera significativa con la depuración de creatinina. La depuración corporal total del ultrafiltrado plasmático (UFP) del platino se redujo en los pacientes con compromiso de la función renal en un 34% en los pacientes con compromiso renal leve (CLcr <50-80 mL/min), un 57% con compromiso moderado (CLcr 30-49 mL/min) y 79% con compromiso severo (CLcr <30 mL/min) comparados con pacientes con una función renal normal (CLcr >80 mL/min). Se observó una tendencia al incremento de las vidas medias alfa y gama del UFP del platino con el aumento del compromiso renal y especialmente en el grupo con compromiso severo. Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes debido a la gran variabilidad interpacientes y el número reducido de pacientes (4) con compromiso renal severo. La excreción urinaria de platino y la depuración renal del UFP del platino también se redujeron con el deterioro de la función renal (ver Posología y forma de administración-Poblaciones especiales).

Datos preclínicos de seguridad: Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos no clínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el aparato digestivo, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros fármacos que contienen platino en su composición y por los fármacos citotóxicos inductores de daño en el ADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal.

La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas por los seres humanos.

Estudios no clínicos con neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltajedependientes. Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produjo toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no han realizado estudios carcinogénicos, se considera que el oxaliplatino es un probable carcinógeno.




DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes: Agua para inyección.

Incompatibilidades: El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico (AF) vía una línea en Y de acuerdo con las instrucciones de uso descritas en el apartado Instrucciones de manipulación/administración/eliminación.

NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los fármacos o soluciones alcalinas pueden afectar negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación).

NO reconstituir o diluir oxaliplatino con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio).

NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación en relación con las instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico).

NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 2 años.

Después de la dilución en glucosa al 5%, la estabilidad en uso física y química ha demostrado ser de 48 horas entre +2 ºC y +8 ºC y de 24 horas a +25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la preparación para infusión debe ser utilizada de forma inmediata. De no ser así, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas entre +2 °C y +8 °C, a menos que la dilución se haya practicado en condiciones de asepsia controladas y validadas (no exceder las 48 horas).

Precauciones especiales de conservación: Mantenga el vial dentro del estuche para protegerlo de la luz. No congelar.

Naturaleza y contenido del envase: 10 o 20 mL en un vial (vidrio claro tipo I) con tapón elastómero de bromobutilo.

Instrucciones de manipulación/administración/eliminación: Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación: La manipulación de un agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere tomar todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y de su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser realizada por personal especializado y en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y en particular la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. Está prohibido fumar, comer y beber en esa zona.

El personal debe ser equipado con materiales apropiados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de desecho. Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos. Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos etiquetado adecuadamente. Ver Eliminación de residuos.

Precauciones especiales para la administración: ELOXATIN® siempre debe administrase antes de las fluoropirimidinas (5-FU).

ELOXATIN® se administra por infusión intravenosa (IV).

La administración de ELOXATIN® no requiere hiperhidratación.

ELOXATIN® diluido en 250-500 mL de solución de glucosa al 5%, con el fin de proveer una concentración no inferior a 0,2 mg/mL, se debe infundir ya sea por vía venosa periférica o por una línea venosa central al mismo tiempo que una infusión intravenosa de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, en 2 a 6 horas, utilizando una línea en Y colocada inmediatamente antes del sitio de la infusión. Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo se debe diluir utilizando una solución de glucosa isotónica al 5%, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro de sodio o que contengan cloruros.

La infusión de ELOXATIN® siembre debe estar precedida por la de 5-FU. Cuando se utiliza en combinación con 5-FU/AF y bevacizumab, oxaliplatino debe administrase después de bevacizumab pero antes de la administración de 5-FU.

En caso de extravasación, la administración debe ser descontinuada inmediatamente.

Instrucciones para su utilización: ELOXATIN® se debe diluir antes de su utilización. Sólo se deben utilizar los disolventes recomendados para la dilución del producto.

Eliminación de residuos: Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución concentrada para infusión. Líquido claro e incoloro.

PROPIEDADES FARMACÓLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas:

Agente citostático

(L: Fármacos anticancerosos-agentes inmunosupresores-platino).

Código ATC: L01X A 03.

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN] [etanodioato (2-) –kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino presenta un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo (5-FU), tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interaccionan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una disrupción de la síntesis de ADN que conduce a los efectos citotóxicos y antitumorales.

La eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 repetidos cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)en los pacientes con cáncer colorrectal metastático se ha comunicado en tres estudios clínicos:

— Como tratamiento de primera línea: En un estudio comparativo de fase III con dos grupos de tratamiento (estudio EFC2962), se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o bien una combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

— En pacientes pretratados: En un estudio comparativo de fase III con tres grupos de tratamiento (estudio EFC4584) se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monotratamiento (N=275) o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271.

— Finalmente, el estudio fase II no controlado (EFC2964), se incluyó a pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF, y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 como tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS)/tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo.

En el estudio EFC4584 realizado en pacientes tratados previamente que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de supervivencia global (OS) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC95%) Revisión radiológica independiente
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas

22
(16-27)

49
(42-46)

NP*

Valor P=0.0001

Pacientes tratados previamente
EFC4584
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas

0.7
(0,0-2,7)

11,1
(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

Valor P<0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964 (RESISTENTES A 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 12 semanas

NP*

23
(13-36)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) Mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana de PFS/TTP
Meses (IC 95%) Análisis por intención de tratar con examen radiológico independiente

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino

monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)

6,0
(5,5-6,5)

8,2
(7,2-8,8)

NP*

Valor rangos logarítmicos = 0,0003

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (TTP)
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

2,6
(1,8-2,9)

5,3
(4,7-6,1)

2,1
(1,6-2,7)

Valor P, rangos logarítmicos <0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

5,1
(3,1-5,7)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de OS, meses (IC 95%)
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962

14,7
(13,0-18.2)

16,2
(14,7-18,2)

NP*

Valor P log-rank = 0,12

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

8,8
(7,3-9,3)

9,9
(9,1-10,5)

8,1
(7,2-8,7)

Valor P log-rank = 0,09

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

10,8
(9,3-12,8)

NP*

*NP no procede

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7% frente a 14,6%, p=0,0033).

En pacientes no pretratados (EFC2962) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) sobre tratamiento adyuvante, se asignaron de forma aleatoria 2246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II/B2 de Duke y 1347 en estadio III/C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123; B2/C = 448/675), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123; B2/C = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre en enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

73,3
(70,6-75,9)

78,7
(76,2-81,1)

Razón de riesgos (IC del 95%)

0,76 (0,64-0,89)

Prueba de rangos logarítmicos estratificada

P=0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis por intención de tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadio del paciente

Estadio II (B2 de Duke)

Estadio III (C de Duke)

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

84,3 (80,987,7)

87,4 (84,390,5)

65,8
(62,269,5)

72,8
(69,476.2)

Razón de riesgos (IC 95%)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Prueba de rangos logarítmicos

P=0,151

P=0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar): En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8% de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor de FOLFOX4, sin alcanzar significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras fueron del 92,2% frente al 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La eficacia de ELOXATIN® combinado con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab fue evaluada en 2 estudios clínicos, como quimioterapia de primera línea (estudio TREE) o de segunda línea (estudio ECOG), en pacientes con el cáncer colorrectal metastático.

• El estudio TREE, un estudio fase II, aleatorizado y no comparativo, evaluó FOLFOX/bevacizumab (utilizando la dosis estándar de bevacizumab de 5 mg/kg de peso, cada 2 semanas) como combinación (71 pacientes) y como régimen FOLFOX solo (49 pacientes). En la población de pacientes tratados (pacientes que recibieron el tratamiento asignado en la aleatorización), la tasa de respuesta objetiva fue de 52,1% y 40,8%, respectivamente; la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP, definido como la supervivencia libre de progresión, PFS) fue 9,9 meses y 8,7 meses, respectivamente; y la mediana de la supervivencia global (OS) fue 26,0 y 19,2 meses, respectivamente.

• El Estudio ECOG 3200, un estudio fase III, aleatorizado y comparativo, demostró en la población aleatorizada unos resultados significativamente mejores en la tasa de respuesta objetiva (22,2% vs. 8.6%), la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS, 7,5 vs. 4,5 meses), la mediana de la supervivencia global (OS, 13,0 vs. 10,8 meses), con FOLFOX/bevacizumab (bevacizumab en la dosis de 10 mg/kg de peso, cada 2 semanas) en combinación (293 pacientes) en comparación con el régimen de FOLFOX (292 pacientes).

Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos activos individuales no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticas del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son como sigue:

Resumen de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del platino en un ultrafiltrado tras múltiples dosis de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis

Cmáx
µg/mL

AUC0-48
µ/h/mL

AUC
µg/h/mL

tl/2?
h

t l/2ß
h

tl/2Y
h

Vss
L

Cl
L/h

85 mg/m2 Media DE

0,814
0,193

4,19
0,647

4,68
1,40

0,43
0,35

16,8
5,74

391
406

440
199

17,4
6,35

130 mg/m2
Media DE

1,21
0,10

8,20
2,40

11,9
4,60

0,28
0,06

16,3
2,90

273
19,0

582
261

10,1
3,07

Los valores medios de AUC0-48,y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Cl10-48 se calcularon en el ciclo 1.

Los valores de Cend, Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.

T1/2?, t1/2ß y t1/2Y se determinaron mediante análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar en estas matrices a semividas próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la seroalbúmina. No se observó ninguna una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y en esta matriz el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad ínter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática, y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en pacientes y al finalizar una perfusión de 2 horas no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han detectado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultantes de la biotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos con posterioridad. El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces. En la insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 1 a 241 ± 36,1 1. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

Poblaciones especiales

Pacientes con compromiso renal: La eliminación de oxaliplatino se ha estudiado en pacientes con grados variables de función renal. La eliminación de oxaliplatino está correlacionada de manera significativa con la depuración de creatinina. La depuración corporal total del ultrafiltrado plasmático (UFP) del platino se redujo en los pacientes con compromiso de la función renal en un 34% en los pacientes con compromiso renal leve (CLcr <50-80 mL/min), un 57% con compromiso moderado (CLcr 30-49 mL/min) y 79% con compromiso severo (CLcr <30 mL/min) comparados con pacientes con una función renal normal (CLcr >80 mL/min). Se observó una tendencia al incremento de las vidas medias alfa y gama del UFP del platino con el aumento del compromiso renal y especialmente en el grupo con compromiso severo. Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes debido a la gran variabilidad interpacientes y el número reducido de pacientes (4) con compromiso renal severo. La excreción urinaria de platino y la depuración renal del UFP del platino también se redujeron con el deterioro de la función renal (ver Posología y forma de administración-Poblaciones especiales).

Datos preclínicos de seguridad: Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos no clínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el aparato digestivo, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros fármacos que contienen platino en su composición y por los fármacos citotóxicos inductores de daño en el ADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal.

La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas por los seres humanos.

Estudios no clínicos con neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltajedependientes. Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produjo toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no han realizado estudios carcinogénicos, se considera que el oxaliplatino es un probable carcinógeno.




DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes: Agua para inyección.

Incompatibilidades: El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico (AF) vía una línea en Y de acuerdo con las instrucciones de uso descritas en el apartado Instrucciones de manipulación/administración/eliminación.

NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los fármacos o soluciones alcalinas pueden afectar negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación).

NO reconstituir o diluir oxaliplatino con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, de potasio o de sodio).

NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver Instrucciones de manipulación/administración/eliminación en relación con las instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico).

NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 2 años.

Después de la dilución en glucosa al 5%, la estabilidad en uso física y química ha demostrado ser de 48 horas entre +2 ºC y +8 ºC y de 24 horas a +25 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la preparación para infusión debe ser utilizada de forma inmediata. De no ser así, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas entre +2 °C y +8 °C, a menos que la dilución se haya practicado en condiciones de asepsia controladas y validadas (no exceder las 48 horas).

Precauciones especiales de conservación: Mantenga el vial dentro del estuche para protegerlo de la luz. No congelar.

Naturaleza y contenido del envase: 10 o 20 mL en un vial (vidrio claro tipo I) con tapón elastómero de bromobutilo.

Instrucciones de manipulación/administración/eliminación: Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación: La manipulación de un agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere tomar todas las precauciones para garantizar la protección del manipulador y de su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser realizada por personal especializado y en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y en particular la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. Está prohibido fumar, comer y beber en esa zona.

El personal debe ser equipado con materiales apropiados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de desecho. Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos. Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos etiquetado adecuadamente. Ver Eliminación de residuos.

Precauciones especiales para la administración: ELOXATIN® siempre debe administrase antes de las fluoropirimidinas (5-FU).

ELOXATIN® se administra por infusión intravenosa (IV).

La administración de ELOXATIN® no requiere hiperhidratación.

ELOXATIN® diluido en 250-500 mL de solución de glucosa al 5%, con el fin de proveer una concentración no inferior a 0,2 mg/mL, se debe infundir ya sea por vía venosa periférica o por una línea venosa central al mismo tiempo que una infusión intravenosa de ácido folínico en solución de glucosa al 5%, en 2 a 6 horas, utilizando una línea en Y colocada inmediatamente antes del sitio de la infusión. Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo se debe diluir utilizando una solución de glucosa isotónica al 5%, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro de sodio o que contengan cloruros.

La infusión de ELOXATIN® siembre debe estar precedida por la de 5-FU. Cuando se utiliza en combinación con 5-FU/AF y bevacizumab, oxaliplatino debe administrase después de bevacizumab pero antes de la administración de 5-FU.

En caso de extravasación, la administración debe ser descontinuada inmediatamente.

Instrucciones para su utilización: ELOXATIN® se debe diluir antes de su utilización. Sólo se deben utilizar los disolventes recomendados para la dilución del producto.

Eliminación de residuos: Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución concentrada para infusión. Líquido claro e incoloro.

PROPIEDADES FARMACÓLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas:

Agente citostático

(L: Fármacos anticancerosos-agentes inmunosupresores-platino).

Código ATC: L01X A 03.

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN] [etanodioato (2-) –kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino presenta un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo (5-FU), tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interaccionan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una disrupción de la síntesis de ADN que conduce a los efectos citotóxicos y antitumorales.

La eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 repetidos cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF)en los pacientes con cáncer colorrectal metastático se ha comunicado en tres estudios clínicos:

— Como tratamiento de primera línea: En un estudio comparativo de fase III con dos grupos de tratamiento (estudio EFC2962), se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210) o bien una combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

— En pacientes pretratados: En un estudio comparativo de fase III con tres grupos de tratamiento (estudio EFC4584) se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monotratamiento (N=275) o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271.

— Finalmente, el estudio fase II no controlado (EFC2964), se incluyó a pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF, y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 como tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS)/tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo.

En el estudio EFC4584 realizado en pacientes tratados previamente que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de supervivencia global (OS) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC95%) Revisión radiológica independiente
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas

22
(16-27)

49
(42-46)

NP*

Valor P=0.0001

Pacientes tratados previamente
EFC4584
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas

0.7
(0,0-2,7)

11,1
(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

Valor P<0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964 (RESISTENTES A 5-FU/AF)
Evaluación de la respuesta cada 12 semanas

NP*

23
(13-36)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) Mediana de tiempo hasta la progresión (TTP) FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana de PFS/TTP
Meses (IC 95%) Análisis por intención de tratar con examen radiológico independiente

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino

monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)

6,0
(5,5-6,5)

8,2
(7,2-8,8)

NP*

Valor rangos logarítmicos = 0,0003

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (TTP)
(Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

2,6
(1,8-2,9)

5,3
(4,7-6,1)

2,1
(1,6-2,7)

Valor P, rangos logarítmicos <0,0001

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

5,1
(3,1-5,7)

NP*

*NP no procede

Mediana de la supervivencia global (OS) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de OS, meses (IC 95%)
Análisis por intención de tratar

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatino
monoterapia

Tratamiento de primera línea EFC2962

14,7
(13,0-18.2)

16,2
(14,7-18,2)

NP*

Valor P log-rank = 0,12

Pacientes tratados previamente
EFC4584 (Resistentes a CPT-11+5-FU/AF)

8,8
(7,3-9,3)

9,9
(9,1-10,5)

8,1
(7,2-8,7)

Valor P log-rank = 0,09

Pacientes tratados previamente
EFC2964
(Resistentes a 5-FU/AF)

NP*

10,8
(9,3-12,8)

NP*

*NP no procede

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7% frente a 14,6%, p=0,0033).

En pacientes no pretratados (EFC2962) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) sobre tratamiento adyuvante, se asignaron de forma aleatoria 2246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II/B2 de Duke y 1347 en estadio III/C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123; B2/C = 448/675), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123; B2/C = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre en enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

73,3
(70,6-75,9)

78,7
(76,2-81,1)

Razón de riesgos (IC del 95%)

0,76 (0,64-0,89)

Prueba de rangos logarítmicos estratificada

P=0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis por intención de tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadio del paciente

Estadio II (B2 de Duke)

Estadio III (C de Duke)

Grupo de tratamiento

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC del 95%)

84,3 (80,987,7)

87,4 (84,390,5)

65,8
(62,269,5)

72,8
(69,476.2)

Razón de riesgos (IC 95%)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Prueba de rangos logarítmicos

P=0,151

P=0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar): En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8% de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor de FOLFOX4, sin alcanzar significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras fueron del 92,2% frente al 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

La eficacia de ELOXATIN® combinado con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab fue evaluada en 2 estudios clínicos, como quimioterapia de primera línea (estudio TREE) o de segunda línea (estudio ECOG), en pacientes con el cáncer colorrectal metastático.

• El estudio TREE, un estudio fase II, aleatorizado y no comparativo, evaluó FOLFOX/bevacizumab (utilizando la dosis estándar de bevacizumab de 5 mg/kg de peso, cada 2 semanas) como combinación (71 pacientes) y como régimen FOLFOX solo (49 pacientes). En la población de pacientes tratados (pacientes que recibieron el tratamiento asignado en la aleatorización), la tasa de respuesta objetiva fue de 52,1% y 40,8%, respectivamente; la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP, definido como la supervivencia libre de progresión, PFS) fue 9,9 meses y 8,7 meses, respectivamente; y la mediana de la supervivencia global (OS) fue 26,0 y 19,2 meses, respectivamente.

• El Estudio ECOG 3200, un estudio fase III, aleatorizado y comparativo, demostró en la población aleatorizada unos resultados significativamente mejores en la tasa de respuesta objetiva (22,2% vs. 8.6%), la mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS, 7,5 vs. 4,5 meses), la mediana de la supervivencia global (OS, 13,0 vs. 10,8 meses), con FOLFOX/bevacizumab (bevacizumab en la dosis de 10 mg/kg de peso, cada 2 semanas) en combinación (293 pacientes) en comparación con el régimen de FOLFOX (292 pacientes).

Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos activos individuales no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticas del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son como sigue:

Resumen de las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del platino en un ultrafiltrado tras múltiples dosis de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas

Dosis

Cmáx
µg/mL

AUC0-48
µ/h/mL

AUC
µg/h/mL

tl/2?
h

t l/2ß
h

tl/2Y
h

Vss
L

Cl
L/h

85 mg/m2 Media DE

0,814
0,193

4,19
0,647

4,68
1,40

0,43
0,35

16,8
5,74

391
406

440
199

17,4
6,35

130 mg/m2
Media DE

1,21
0,10

8,20
2,40

11,9
4,60

0,28
0,06

16,3
2,90

273
19,0

582
261

10,1
3,07

Los valores medios de AUC0-48,y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Cl10-48 se calcularon en el ciclo 1.

Los valores de Cend, Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.

T1/2?, t1/2ß y t1/2Y se determinaron mediante análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar en estas matrices a semividas próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la seroalbúmina. No se observó ninguna una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m2 cada dos semanas o de 130 mg/m2 cada tres semanas y en esta matriz el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad ínter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática, y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en pacientes y al finalizar una perfusión de 2 horas no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han detectado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultantes de la biotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos con posterioridad. El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces. En la insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 1 a 241 ± 36,1 1. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

Poblaciones especiales

Pacientes con compromiso renal: La eliminación de oxaliplatino se ha estudiado en pacientes con grados variables de función renal. La eliminación de oxaliplatino está correlacionada de manera significativa con la depuración de creatinina. La depuración corporal total del ultrafiltrado plasmático (UFP) del platino se redujo en los pacientes con compromiso de la función renal en un 34% en los pacientes con compromiso renal leve (CLcr <50-80 mL/min), un 57% con compromiso moderado (CLcr 30-49 mL/min) y 79% con compromiso severo (CLcr <30 mL/min) comparados con pacientes con una función renal normal (CLcr >80 mL/min). Se observó una tendencia al incremento de las vidas medias alfa y gama del UFP del platino con el aumento del compromiso renal y especialmente en el grupo con compromiso severo. Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes debido a la gran variabilidad interpacientes y el número reducido de pacientes (4) con compromiso renal severo. La excreción urinaria de platino y la depuración renal del UFP del platino también se redujeron con el deterioro de la función renal (ver Posología y forma de administración-Poblaciones especiales).

Datos preclínicos de seguridad: Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos no clínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el aparato digestivo, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros fármacos que contienen platino en su composición y por los fármacos citotóxicos inductores de daño en el ADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal.

La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas por los seres humanos.

Estudios no clínicos con neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltajedependientes. Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produjo toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no han realizado estudios carcinogénicos, se considera que el oxaliplatino es un probable carcinógeno.




SOBREDOSIS: No existe antídoto conocido para ELOXATIN®. En caso de una sobredosis, puede esperarse una exacerbación de los eventos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos y administrar tratamiento sintomático.