NEUPRO

Parche transdérmico

(ROTIGOTINA )

Antiparkinsonianos (N4A)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
INDICACIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
PROPIEDADES FARMACÉUTICAS
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: NEUPRO® se aplica una vez al día. Se debe aplicar el parche aproximadamente a la misma hora diariamente. El parche permanece sobre la piel durante 24 horas y deberá ser reemplazado por un parche nuevo en un sitio diferente de la aplicación anterior.

Dosis: Las dosis recomendadas son dosis nominales.

— La dosificación en pacientes en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson:

Debe iniciarse con una dosis diaria única 2 mg/24 horas e incrementos semanales posteriores de 2 mg/24 horas hasta alcanzar una dosis efectiva con una dosis máxima recomendada de 8 mg/24 horas.

La dosis de 4 mg/24 horas puede ser efectiva en algunos pacientes. Para la mayoría de los pacientes la dosis efectiva se alcanza dentro de las primeras 3 a 4 semanas a dosis de 6 mg/24 horas u 8 mg/24 horas, respectivamente.

La dosis máxima recomendada es de 8 mg/24 horas.

— La dosis en pacientes con enfermedad de Parkinson en fases avanzadas con fluctuaciones:

Debe iniciarse con una dosis diaria única 4 mg/24 horas y tener incrementos semanales de 2 mg/24 horas hasta alcanzar una dosis efectiva hasta una dosis máxima de 16 mg/24 horas.

Las dosis de 4 mg/24 horas o 6 mg/24 horas pueden ser efectivas en algunos pacientes. Para la mayoría de los pacientes la dosis efectiva se alcanza dentro de las primeras 3 a 7 semanas a dosis de 8 mg/24 horas, teniendo como dosis máxima 16 mg/24 horas.

Para dosis más altas de 8 mg/24 horas pueden ser utilizados varios parches hasta la dosis final, p. ej., 10 mg/24 horas pueden ser obtenidos combinando un parche de 6mg/24 horas y uno de 4 mg/24 horas.

Daño hepático o renal: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con daño hepático de leve a moderado, o en pacientes con daño renal de leve a severo, incluyendo aquellos que requieren de diálisis. La rotigotina no ha sido investigada en pacientes con daño hepático severo.

Se debe disminuir la dosis de rotigotina en el caso de que se produzca un empeoramiento de la insuficiencia hepática del paciente. Un empeoramiento agudo de la función renal del paciente puede producir la acumulación inesperada de las concentraciones de rotigotina.

Niños y adolescentes: NEUPRO® no se recomienda para su uso en niños y adolescentes debido a que aún no se cuenta con información de seguridad y eficacia en tales edades.

Suspensión del tratamiento

Enfermedad de Parkinson: NEUPRO® se debe suspender gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en fases de 2 mg/ 24 horas de preferencia cada tercer día hasta suspender NEUPRO® por completo.

Método de aplicación: El parche debe ser aplicado sobre la piel limpia, seca y sana en el abdomen, muslo, cadera, costado, hombro o brazo. Debe evitarse la aplicación en el mismo sitio dentro de los 14 días siguientes. No debe aplicarse el parche de NEUPRO® si la piel está roja, irritada o dañada.

Uso y manejo: Cada parche está empacado en un sobre y debe aplicarse directamente después de que el sobre ha sido abierto. Una vez removida la mitad protectora se aplica la parte adherente del parche sobre la piel presionando firmemente. Posteriormente se hace un doblez para liberar la otra mitad del parche de su protector. No debe tocarse la parte adherente del parche. Para que se adhiera firmemente a la piel, debe presionar firmemente sobre al parche con la palma de la mano durante 20 a 30 segundos.

En caso de que el paciente olvide cambiar el parche a la hora usual del día, deberá aplicarse un parche nuevo por el tiempo restante para completar 24 horas.

En caso de que el parche se despegue, debe aplicarse un parche nuevo por el tiempo restante para completar 24 horas de intervalo de dosis.

El parche no debe cortarse en fragmentos.




RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2 °C y 8 °C. No se congele.




COMPOSICIÓN: PARCHE

PARCHE
transdérmico
4 mg/24 h

PARCHE
transdérmico 6 mg/24 h

PARCHE transdérmico 8 mg/24 h

Cada parche de 20 cm2 contiene

Cada parche de 30 cm2 contiene

Cada parche de 40 cm2 contiene

9.0 mg

13.5 mg

18 mg

1 parche

1 parche

1 parche

Cada parche libera 4 mg de rotigotina cada 24 horas.

Cada parche libera
6 mg de rotigotina cada 24 horas.

Cada parche libera
8 mg de rotigotina cada 24 horas.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.




EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Rotigotina puede tener una influencia importante en la habilidad para conducir y utilizar maquinaria. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/o episodios de inicio repentino de sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej., manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas reportadas en más del 10% de los pacientes tratados con NEUPRO® son náuseas, vómito, dolor de cabeza, mareos, somnolencia y reacciones en el sitio de aplicación.

Al comienzo del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náusea y vómito. Estas son usualmente de leves a moderadas en intensidad y transitorias aun si el tratamiento se interrumpe.

En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como está indicado en el instructivo, las reacciones en el sitio de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación.

La Tabla siguiente incluye las reacciones adversas al fármaco de todos los estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson y la experiencia post-marketing.

Clase de órganos, aparatos y sistemas

Reacciones Adversas

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, palpitaciones.

Trastornos del oído y laberinto

Vértigo.

Trastornos oculares

Alteración visual, visión borrosa, fotopsia.

Trastornos gastrointestinales

Náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca, dispepsia.

Trastornos generales y padecimientos en el sitio de administración

Reacciones en el sitio de aplicación e instilacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, erupción cutánea, dermatitis, vesículas, dolor, eczema, inflamación, edema, decoloración, pápulas, escoreación, urticaria hipersensibilidad), trastornos asténicosa (incluyendo fatiga, astenia, malestar general), irritabilidad, edema periférico.

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

Caídas.

Exploraciones

Aumento de enzimas hepáticas (incluyendo AST, ALT, GGT), pérdida de peso, aumento de peso, aumento en la frecuencia cardiaca.

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia, mareo, cefalea, trastornos de la conciencia NECa (incluye, síncope, síncope vasovagal, pérdida de la conciencia), discinesia, mareo postural, crisis convulsivas, letargo.

Trastornos
psiquiátricos

Trastornos de la percepcióna (incluyendo, alucinaciones, alucinaciones visuales, alucinaciones auditivas; ilusiones), trastornos del sueño, ataques de sueño/inicio súbito del sueño, insomnio, pesadillas, sueños anormales, estado de confusión, trastornos del deseo sexuala (incluyendo, hipersexualidad, aumento de la libido), trastornos del control de los impulsosa (incluyendo, ludopatía, actos compulsivos). Trastorno obsesivo compulsivo, paranoia, trastorno psicótico.

Trastornos del aparato reproductor y de mama

Disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Hipo.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Dermatitis por contacto, eritema, hiperhidrosis, prurito, irritación cutánea, erupción cutánea generalizada, prurito generalizado.

Trastornos vasculares

Hipotensión ortostática, hipertensión, hipotensión.

a Término de alto nivel

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de administración repetida y a largo plazo los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.

Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos en melanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante el periodo de observación de 14 días.

En un estudio con ratas albinas de 3 meses de duración se observó al microscopio de transmisión la degeneración de la retina con una dosis equivalente a 2.8 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado estudios adicionales para evaluar la causa patológica específica. No se observó degeneración retinal durante la evaluación histopatológica de rutina de los ojos en ninguno de los estudios toxicológicos ni en las especies estudiadas. Se desconoce la relevancia de estos datos en el ser humano.

En un estudio de carcinogénesis las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células de Leydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de las hembras tratadas con dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos tras el tratamiento durante toda la vida con agonistas dopaminérgicos en ratas y se evaluaron como no relevantes para el hombre.

Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotina no fue teratogénico en ninguna de las tres especies, pero sí fue embriotóxica en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre. La rotigotina no influye en la fertilidad de las ratas macho pero redujo claramente la fertilidad de las ratas y ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.

Rotigotina no indujo mutaciones génicas en la prueba de Ames pero se demostraron efectos en la prueba de linfoma de ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activación metabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no se confirmó en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, ni en la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) en la rata. Al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo total de las células, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto. Por tanto, se desconoce la trascendencia de una prueba de mutagénesis in vitro positiva.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas reportadas en más del 10% de los pacientes tratados con NEUPRO® son náuseas, vómito, dolor de cabeza, mareos, somnolencia y reacciones en el sitio de aplicación.

Al comienzo del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náusea y vómito. Estas son usualmente de leves a moderadas en intensidad y transitorias aun si el tratamiento se interrumpe.

En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como está indicado en el instructivo, las reacciones en el sitio de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación.

La Tabla siguiente incluye las reacciones adversas al fármaco de todos los estudios realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson y la experiencia post-marketing.

Clase de órganos, aparatos y sistemas

Reacciones Adversas

Trastornos cardiacos

Fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, palpitaciones.

Trastornos del oído y laberinto

Vértigo.

Trastornos oculares

Alteración visual, visión borrosa, fotopsia.

Trastornos gastrointestinales

Náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca, dispepsia.

Trastornos generales y padecimientos en el sitio de administración

Reacciones en el sitio de aplicación e instilacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, erupción cutánea, dermatitis, vesículas, dolor, eczema, inflamación, edema, decoloración, pápulas, escoreación, urticaria hipersensibilidad), trastornos asténicosa (incluyendo fatiga, astenia, malestar general), irritabilidad, edema periférico.

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos

Caídas.

Exploraciones

Aumento de enzimas hepáticas (incluyendo AST, ALT, GGT), pérdida de peso, aumento de peso, aumento en la frecuencia cardiaca.

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia, mareo, cefalea, trastornos de la conciencia NECa (incluye, síncope, síncope vasovagal, pérdida de la conciencia), discinesia, mareo postural, crisis convulsivas, letargo.

Trastornos
psiquiátricos

Trastornos de la percepcióna (incluyendo, alucinaciones, alucinaciones visuales, alucinaciones auditivas; ilusiones), trastornos del sueño, ataques de sueño/inicio súbito del sueño, insomnio, pesadillas, sueños anormales, estado de confusión, trastornos del deseo sexuala (incluyendo, hipersexualidad, aumento de la libido), trastornos del control de los impulsosa (incluyendo, ludopatía, actos compulsivos). Trastorno obsesivo compulsivo, paranoia, trastorno psicótico.

Trastornos del aparato reproductor y de mama

Disfunción eréctil.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Hipo.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Dermatitis por contacto, eritema, hiperhidrosis, prurito, irritación cutánea, erupción cutánea generalizada, prurito generalizado.

Trastornos vasculares

Hipotensión ortostática, hipertensión, hipotensión.

a Término de alto nivel

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de administración repetida y a largo plazo los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.

Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos en melanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante el periodo de observación de 14 días.

En un estudio con ratas albinas de 3 meses de duración se observó al microscopio de transmisión la degeneración de la retina con una dosis equivalente a 2.8 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado estudios adicionales para evaluar la causa patológica específica. No se observó degeneración retinal durante la evaluación histopatológica de rutina de los ojos en ninguno de los estudios toxicológicos ni en las especies estudiadas. Se desconoce la relevancia de estos datos en el ser humano.

En un estudio de carcinogénesis las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células de Leydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de las hembras tratadas con dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos tras el tratamiento durante toda la vida con agonistas dopaminérgicos en ratas y se evaluaron como no relevantes para el hombre.

Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotina no fue teratogénico en ninguna de las tres especies, pero sí fue embriotóxica en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre. La rotigotina no influye en la fertilidad de las ratas macho pero redujo claramente la fertilidad de las ratas y ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.

Rotigotina no indujo mutaciones génicas en la prueba de Ames pero se demostraron efectos en la prueba de linfoma de ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activación metabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no se confirmó en la prueba de micronúcleos de ratón in vivo, ni en la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) en la rata. Al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo total de las células, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto. Por tanto, se desconoce la trascendencia de una prueba de mutagénesis in vitro positiva.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No hay datos adecuados del uso de NEUPRO® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos teratogénicos en ratas y conejos, pero se ha observado toxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas en la madre. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Rotigotina no se debe usar durante el embarazo.

Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en humanos, se espera inhibición de la lactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la ausencia de datos en el ser humano, se debe interrumpir la lactancia o el tratamiento con rotigotina.




FARMACODINAMIA

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas de dopamina, Rotigotina; código ATC: N04BC09.

Rotigotina es un agonista de dopamina no ergolínico para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Con respecto a la actividad funcional y los diversos subtipos de receptor y su distribución en el cerebro, la rotigotina se describe como agonista de los receptores D2 y D3 actuando también en los receptores D1, D4 y D5. Entre los receptores no-dopaminérgicos, la rotigotina mostró antagonismo en los receptores alfa 2B y agonismo en los receptores 5HT1A lo cual contribuiría también a su perfil de eficacia in vivo.

No hay actividad de la rotigotina en el receptor 5HT2B.

Se cree que la rotigotina promueve su efecto benéfico en la enfermedad de Parkinson mediante la activación de los receptores D3, D2 y D1 del núcleo caudado y putamen en el cerebro.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No aplicable.

ESTUDIOS CLÍNICOS: La efectividad de NEUPRO® en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro estudios pivotales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.

Dos estudios que investigaban la eficacia de NEUPRO® en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo habían recibido durante = 6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de la puntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (iniciales en inglés ADL) (parte II) más el componente de la exploración motora (parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad de Parkinson (iniciales en inglés UPDRS).

La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y exploración motora (parte II+III de la UPDRS).

En un estudio doble ciego 177 pacientes recibieron rotigotina y 96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 6 mg/24 h la dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.

Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48% de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia, 29% [IC95%] 18%; 39%, p<0.0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de -3.98 puntos (basal, 29.9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo se observó un empeoramiento de 1.31 puntos (basal, 30.0 puntos). La diferencia fue de 5.28 puntos, estadísticamente significativa (p<0.0001).

En el segundo estudio doble ciego 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y 117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hasta un máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima se mantuvo durante 6 meses.

Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52% de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados con placebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21.7%; [IC95%]: 11.1%; 32.4%; diferencia entre ropinirol y placebo: 38.4%, [IC95%]: 28.1%; 48.6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16.6%; [IC95%]: 7.6%;.25.7%. La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6.83 puntos (basal: 33.2 puntos) en el grupo rotigotina, 10.78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32.2 puntos) y 2.33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31.3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo fueron estadísticamente significativas.

Se realizaron otros dos estudios en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. El principal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en “off” (horas). La eficacia se determinó según la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta del tiempo pasado en “off”.

En un estudio doble ciego 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h, 109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanales de 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con la dosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, [IC95%] 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0.001 para ambos grupos de rotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en “off” fue de 2.7 y 2.1 horas, respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0.9 horas. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0.001 y p=0.003, respectivamente).

En un segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y 100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementos semanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En el grupo pramipexol los pacientes recibieron 0.375 mg en la primera semana, 0.75 mg en la segunda semana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0.75 mg hasta su dosis óptima hasta un máximo de 4.5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en el estudio durante 4 meses.

Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% de los casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de los tratados con placebo (diferencia de rotigotina frente a placebo: 25%; [IC95%] 13%; 36%, diferencia de pramipexol frente a placebo 32% IC95%: 21%; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%; [ICI95%]: -2%; 17%). La reducción media del tiempo en “off” fue de 2.5 horas en el grupo de rotigotina, 2.8 horas en el grupo pramipexol y 0.9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre los tratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.

Se realizó otro estudio doble ciego multinacional en 287 pacientes con estadios tempranos o avanzados de enfermedad de Parkinson que tenían un control no satisfactorio de los síntomas motores en las primeras horas de la mañana. De estos pacientes 81.5% estaban en tratamiento concomitante con levodopa, 190 pacientes recibían rotigotina y 97 placebo. Se ajustó la dosis de los pacientes a su dosis óptima de rotigotina o placebo en incrementos semanales de 2 mg/24 horas iniciando con 2mg/24 horas hasta una dosis máxima de 16 mg/24 horas durante 8 semanas. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento se mantuvieron con su dosis óptima durante 4 semanas. Las mediciones de resultados co-primarios fueron la función motora en las primeras horas de la mañana evaluada por medio de UPDRS parte III y trastornos del sueño nocturno, evaluados por medio de la escala modificada del sueño en la enfermedad de Parkinson (iniciales en inglés PDSS-2). Al final del mantenimiento, la puntuación promedio en UPDRS parte III había mejorado 7.0 puntos en los pacientes tratados con rotigotina (basal 29.6), y 3.9 puntos en el grupo tratado con placebo (basal 32.0). Las mejorías en la puntuación total promedio de PDSS fueron 5.9 (rotigotina, basal 19.3) y 1.9 puntos (placebo, basal 20.5). Las diferencias del tratamiento en las variables coprimarias fueron estadísticamente significativas (p=0.0002 y p<0.0001).

En los análisis predefinidos de las mediciones secundarias y otras mediciones de resultados, se observaron mejorías marcadas desde el valor basal al final del mantenimiento con rotigotina en comparación con placebo: Puntuación de acinesia nocturna, distonía y calambres, escala de síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson, inventario de depresión de Beck, escala de dolor Likert de 11 puntos, forma abreviada del cuestionario de la enfermedad de Parkinson, UPDRS parte II y UPDRS parte II + III. Se observó poco cambio en cualquiera de los grupos en el número de nicturias y UPDRS parte IV.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No aplicable.

ESTUDIOS CLÍNICOS: La efectividad de NEUPRO® en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro estudios pivotales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.

Dos estudios que investigaban la eficacia de NEUPRO® en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo habían recibido durante = 6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de la puntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (iniciales en inglés ADL) (parte II) más el componente de la exploración motora (parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad de Parkinson (iniciales en inglés UPDRS).

La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y exploración motora (parte II+III de la UPDRS).

En un estudio doble ciego 177 pacientes recibieron rotigotina y 96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 6 mg/24 h la dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.

Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48% de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia, 29% [IC95%] 18%; 39%, p<0.0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de -3.98 puntos (basal, 29.9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo se observó un empeoramiento de 1.31 puntos (basal, 30.0 puntos). La diferencia fue de 5.28 puntos, estadísticamente significativa (p<0.0001).

En el segundo estudio doble ciego 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y 117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hasta un máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima se mantuvo durante 6 meses.

Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52% de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados con placebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21.7%; [IC95%]: 11.1%; 32.4%; diferencia entre ropinirol y placebo: 38.4%, [IC95%]: 28.1%; 48.6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16.6%; [IC95%]: 7.6%;.25.7%. La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6.83 puntos (basal: 33.2 puntos) en el grupo rotigotina, 10.78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32.2 puntos) y 2.33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31.3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo fueron estadísticamente significativas.

Se realizaron otros dos estudios en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. El principal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en “off” (horas). La eficacia se determinó según la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta del tiempo pasado en “off”.

En un estudio doble ciego 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h, 109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanales de 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con la dosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, [IC95%] 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0.001 para ambos grupos de rotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en “off” fue de 2.7 y 2.1 horas, respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0.9 horas. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0.001 y p=0.003, respectivamente).

En un segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y 100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementos semanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En el grupo pramipexol los pacientes recibieron 0.375 mg en la primera semana, 0.75 mg en la segunda semana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0.75 mg hasta su dosis óptima hasta un máximo de 4.5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en el estudio durante 4 meses.

Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% de los casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de los tratados con placebo (diferencia de rotigotina frente a placebo: 25%; [IC95%] 13%; 36%, diferencia de pramipexol frente a placebo 32% IC95%: 21%; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%; [ICI95%]: -2%; 17%). La reducción media del tiempo en “off” fue de 2.5 horas en el grupo de rotigotina, 2.8 horas en el grupo pramipexol y 0.9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre los tratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.

Se realizó otro estudio doble ciego multinacional en 287 pacientes con estadios tempranos o avanzados de enfermedad de Parkinson que tenían un control no satisfactorio de los síntomas motores en las primeras horas de la mañana. De estos pacientes 81.5% estaban en tratamiento concomitante con levodopa, 190 pacientes recibían rotigotina y 97 placebo. Se ajustó la dosis de los pacientes a su dosis óptima de rotigotina o placebo en incrementos semanales de 2 mg/24 horas iniciando con 2mg/24 horas hasta una dosis máxima de 16 mg/24 horas durante 8 semanas. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento se mantuvieron con su dosis óptima durante 4 semanas. Las mediciones de resultados co-primarios fueron la función motora en las primeras horas de la mañana evaluada por medio de UPDRS parte III y trastornos del sueño nocturno, evaluados por medio de la escala modificada del sueño en la enfermedad de Parkinson (iniciales en inglés PDSS-2). Al final del mantenimiento, la puntuación promedio en UPDRS parte III había mejorado 7.0 puntos en los pacientes tratados con rotigotina (basal 29.6), y 3.9 puntos en el grupo tratado con placebo (basal 32.0). Las mejorías en la puntuación total promedio de PDSS fueron 5.9 (rotigotina, basal 19.3) y 1.9 puntos (placebo, basal 20.5). Las diferencias del tratamiento en las variables coprimarias fueron estadísticamente significativas (p=0.0002 y p<0.0001).

En los análisis predefinidos de las mediciones secundarias y otras mediciones de resultados, se observaron mejorías marcadas desde el valor basal al final del mantenimiento con rotigotina en comparación con placebo: Puntuación de acinesia nocturna, distonía y calambres, escala de síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson, inventario de depresión de Beck, escala de dolor Likert de 11 puntos, forma abreviada del cuestionario de la enfermedad de Parkinson, UPDRS parte II y UPDRS parte II + III. Se observó poco cambio en cualquiera de los grupos en el número de nicturias y UPDRS parte IV.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEUPRO® está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Antagonistas de la dopamina: Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida pueden disminuir la eficacia de NEUPRO®.

Medicamentos sedantes: Debido a los posibles efectos aditivos, se deben tomar precauciones durante el tratamiento con sedantes u otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiacepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o al tomar alcohol junto con rotigotina.

L-dopa y carbidopa: La administración simultánea de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó la farmacocinética de rotigotina, y la administración de rotigotina no afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.

La incidencia de algunas reacciones adversas como alucinaciones, discinesia y edema periférico es generalmente más alta cuando se combina con L-dopa.

Domperidona: La administración simultánea de domperidona con rotigotina no tiene efecto en la farmacocinética de rotigotina.

Anticonceptivos orales: La administración de rotigotina 3 mg/24 horas no afectó la farmacodinamia y farmacocinética de los anticonceptivos orales (0.03 mg etinilestradiol, 0.15 mg levonogestrel).

Omeprazol: La administración simultánea de 40 mg de omeprazol (inhibidor CYP2C19) no tuvo efecto sobre la farmacocinética en estado estable de rotigotina (4 mg/24 horas).




PRECAUCIONES GENERALES

Imagenología por resonancia magnética y cardioversión eléctrica: La capa externa de NEUPRO® contiene aluminio. Para evitar quemaduras en la piel se debe retirar el parche de NEUPRO® cuando el paciente se someta a un estudio de imagen por resonancia magnética (RM) o cardioversión.

Hipotensión ortostática: Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que pueden provocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante el tratamiento con NEUPRO®, si bien con una incidencia similar a la de los pacientes tratados con placebo. Se debe considerar el monitoreo de la presión sanguínea.

Como otros agonistas de la dopamina, NEUPRO® ha sido asociado con el desarrollo de edema periférico en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson.

Se han observado síncopes asociados con NEUPRO®, con una tasa similar a la de los pacientes tratados con placebo.

Inicio súbito del sueño y somnolencia: El tratamiento con NEUPRO® se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño, en particular en pacientes con enfermedad de Parkinson. El inicio repentino del sueño puede aparecer durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable debe reevaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes no reconocen su presencia hasta que se les interroga directamente.

Trastornos en el control de los impulsos: Se ha reportado ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina.

Síndrome neuroléptico maligno: Se han reportado síntomas que sugieren síndrome neuroléptico maligno con el retiro abrupto del tratamiento dopaminérgico. Por lo tanto se recomienda reducir gradualmente el tratamiento.

Monitoreo oftalmológico: El monitoreo oftalmológico se recomienda a intervalos periódicos o si aparecen problemas en la visión.

Alucinaciones: Se han descrito alucinaciones y los pacientes deben ser informados al respecto.

Complicaciones fibróticas: Casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca han sido reportados en algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados de la ergotamina. Aunque estas complicaciones pueden desaparecer cuando se interrumpe la administración del fármaco, la resolución no siempre es completa.

Aunque las reacciones adversas están relacionadas con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si hay otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina que también los produzcan.

Aplicación de calor externo: No debe aplicarse calor externo (luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, como el sauna o un baño caliente) en la zona del parche.

Reacciones en el sitio de aplicación: Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación, habitualmente leves o moderadas. Se recomienda rotar el lugar de aplicación cada día. Se debe evitar usar la misma zona antes de 14 días. Si aparecen reacciones en el lugar de aplicación que duren más de algunos días o que sean persistentes, si aumenta su intensidad o si la reacción cutánea se extiende fuera del lugar de aplicación, se debe realizar un estudio del balance riesgo-beneficio para el paciente.

Si se produce un exantema cutáneo o irritación debido al sistema transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que se cure la piel. La exposición podría provocar cambios de coloración cutánea.

Se debe interrumpir el uso de NEUPRO® si se observa una reacción cutánea generalizada asociada al uso de este medicamento.

Sensibilidad a los sulfitos: NEUPRO® contiene metabisulfito de sodio, el sulfito puede causar reacciones alérgicas incluyendo síntomas anafilácticos, amenaza de vida o episodios asmáticos severos en pacientes susceptibles.




PRESENTACIONES

Caja con 14 parches de 4 mg/24 h (Reg. San. INVIMA 2011M-0011938).

Caja con 14 parches de 6 mg/24 h (Reg. San. INVIMA 2011M-0012101).

Caja con 14 parches de 8 mg/24 h (Reg. San. INVIMA 2010M-0011742).




FARMACOCINÉTICA

Absorción: Después de la aplicación se libera rotigotina continuamente desde el parche transdérmico y se absorbe a través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días de aplicación del parche y se mantienen estables mediante la aplicación una vez al día cuando se lleva puesto el parche durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumenta proporcionalmente a la dosis en un intervalo de 1 mg/24 h a 24 mg/24 h. Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en 24 horas. La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es del 37%.

La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en las concentraciones plasmáticas. Las diferencias de la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 1% (cadera frente a abdomen) a 46% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de un impacto relevante en la evolución clínica.

Distribución: La unión in vitro de rotigotina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 92%.

El volumen aparente de distribución en el ser humano es de aproximadamente 84 l/kg.

Metabolismo: Rotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación y también mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hay varias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Los metabolitos principales son conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.

Eliminación: Aproximadamente 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, se excreta por las heces.

La depuración de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su vida media de eliminación es de 5 a 7 horas. El perfil farmacocinético muestra una eliminación bifásica con una vida media inicial de alrededor de 2 a 3 horas.

Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debido a las comidas o la situación gastrointestinal.

Grupos de pacientes especiales: Como el tratamiento con rotigotina comienza con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no es necesario ajustar la dosis según el sexo, el peso o la edad.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada o insuficiencia renal leve o severa no se observó incremento relevante de rotigotina en las concentraciones plasmáticas. No se investigó el efecto de rotigotina en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos dealquilo aumentan a medida que se deteriora la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitos contribuyan a los efectos clínicos.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las reacciones adversas más probables serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, como náusea, vómito, hipotensión, movimientos involuntarios, alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.

No hay un antídoto conocido para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospecha sobredosis, se debe considerar la remoción del (los) parche(s). Después de retirar el (los) parche(s) el ingreso de fármaco se detiene y la concentración de rotigotina en el plasma disminuye rápidamente. El paciente debe ser supervisado estrechamente, incluyendo su frecuencia cardiaca, ritmo cardiaco y presión sanguínea. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de apoyo generales para mantener los signos vitales. No se esperaría que la diálisis tuviera beneficios ya que la rotigotina no se elimina mediante la diálisis.

Si es necesario interrumpir la rotigotina, debe hacerse gradualmente para evitar el síndrome neuroléptico maligno.