REFLUCIL

Comprimidos

(MOSAPRIDA )

Gastroprocinéticos (A3F)

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
COMPOSICIÓN
CONTRAINDICACIONES
DESCRIPCIÓN
EFECTOS ADVERSOS
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO
INDICACIONES
INDICACIONES
INTERACCIONES
INTERACCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN

POSOLOGÍA – MODO DE ADMINISTRACIÓN

Adultos: La dosis terapéutica usual es de 15 mg por día, repartidos en 3 tomas, antes o después de las comidas. La dosis debe adaptarse posteriormente de acuerdo con la respuesta clínica.

En pacientes con insuficiencia hepática o renal severas, la dosis inicial no debe superar los 7,5 mg/día de mosapride, es decir 1 comprimido de 2,5 mg 3 veces por día. En ancianos, normalmente no se requiere una dosis diferente.

Si así fuere, disminuir la dosis a 7,5 mg/día, repartidos en 3 tomas (medio comprimido de 5 mg).

En pacientes con reflujo, puede ser necesaria una dosis mayor (10 mg tres veces por día).




COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO contiene: Mosapride citrato 5 mg.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a mosapride o cualquier componente de la fórmula. Pacientes con hemorragias u obstrucción digestiva. Embarazo y lactancia. Niños.

Debe administrarse con precaución en pacientes ancianos y pacientes con función hepática o renal disminuida.




INTRODUCCIÓN: Las disfunciones de la motilidad gastrointestinal (GI) están asociadas con la fisiopatología de determinadas entidades clínicas, tales como la dispepsia funcional (conocida también como Dispepsia No Ulcerosa o DNU), los síntomas de reflujo gastroesofágico, o ciertas condiciones que retardan el tiempo normal de vaciado gástrico (p. ej., gastroparesia). Por este motivo, los agentes procinéticos constituyen una opción terapéutica fundamental en el tratamiento de estas condiciones.

Estos fármacos activan los receptores de serotonina del subtipo 5-HT4, aumentando así la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico del tracto gastrointestinal.La liberación de este neurotransmisor asegura una activación selectiva de la motilidad gastrointestinal, que es la acción farmacoterapéutica específica de estas drogas.

Sin embargo, estos agentes bloquean también los receptores D2 de dopamina en sistema nervioso central, así como también los receptores de otros neurotransmisores en forma inespecífica.

Esto se asocia a una menor selectividad farmacológica y a un mayor perfil de efectos adversos, especialmente a nivel del sistema nervioso central.

Con el objeto de desarrollar un potente agente procinético selectivo, que estuviera libre de acción sobre otros receptores no ligados a su actividad específica, se sintetizaron una serie de derivados experimentales de la benzamida, conteniendo un nuevo núcleo amino diferente al de cisapride.

Entre ellos, se encontró que mosapride es un potente agente gastroprocinético, que satisface los nuevos criterios farmacológicos de mayor selectividad y menores efectos colaterales.

Farmacodinámicamente, mosapride se caracteriza por incrementar la amplitud de las contracciones peristálticas del esófago, estimular la peristalsis gástrica e intestinal, acelerar el vaciamiento gástrico, y facilitar la coordinación antroduodenal.

Por otro lado, mosapride no tiene afinidad por los sitios del receptor D2 de dopamina, ni por los receptores 5-HT1, 5-HT2, a1, a2, receptor muscarínico, o de GABA, aún a dosis muy superiores (100 mcM) a la media habitual. Estos resultados indican que mosapride es un agonista selectivo del receptor 5-HT4, sin acción central.

En conclusión, mosapride es un potente agente procinético con selectividad demostrada para el receptor 5-HT4. Desde el punto de vista clínico, mosapride aumenta la motilidad GI superior en pacientes con DNU, reflujo gastroesofágico y trastornos del vaciamiento gástrico, sin causar efectos adversos centrales y con un amplio perfil de seguridad, que ha sido comprobado a nivel cardiovascular, respiratorio, renal, hematológico y del sistema nervioso.




REACCIONES ADVERSAS

Gastrointestinales: Ocasionalmente diarrea, sed, dolor abdominal.

Hepáticas: Rara vez aumento de TGO y TGP.

Hematológicas: Ocasionalmente aumento de neutrófilos, eosinofilia.

Cardiovasculares: Ocasionalmente palpitaciones.

Sistema nervioso: Rara vez nerviosismo, mareos.




FARMACODINAMIA

Acción selectiva sobre la motilidad gastrointestinal: El perfil farmacodinámico de mosapride se caracteriza por las siguientes acciones:

1. Mosapride incrementa la amplitud de las contracciones peristálticas del esófago.

2. Mosapride estimula la peristalsis gástrica e intestinal.

3. Mosapride acelera el vaciamiento gástrico.

4. Mosapride facilita la coordinación antroduodenal.

Los efectos farmacodinámicos de mosapride, en tanto agente gastroprocinético selectivo por el receptor de serotonina 5-HT4, se compararon con los de cisapride y metoclopramida en animales de experimentación.

Mosapride aumentó el vaciamiento gástrico de alimentos semisólidos y sólidos en las ratas. En estas experiencias, mosapride fue igual a cisapride y más potente que metoclopramida en cuanto al aumento del vaciamiento gástrico. Resultados similares se obtuvieron en modelos caninos. Mosapride mejoró además el vaciamiento gástrico demorado por cisplatino en ratas, con una potencia igual a la de cisapride.

El efecto sobre el aumento del vaciamiento gástrico producido por mosapride fue antagonizado por atropina, pero no por naloxona, metisergida, propranolol, ritanserina, pirilamina, indometacina, fenoxibenzamina, yohimbina o bicuculina.

Este hecho demuestra que la acción de mosapride está mediada exclusivamente por la liberación de acetilcolina a nivel del plexo mientérico.

En resumen: Los resultados mencionados sugieren que mosapride es un potente agente gastroprocinético, con una selectiva propiedad agonista del receptor 5-HT4.

Además, mosapride, contrariamente a metoclopramida, está libre de la propiedad antagonista del receptor de dopamina D2.

FARMACOQUINESIA

Absorción y distribución: Después de la administración a sujetos sanos, mosapride es rápidamente absorbido a partir del tracto gastrointestinal. Los niveles plasmáticos pico de la droga sin cambios se obtuvieron en 0,5-1 hora.

La concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de mosapride se incrementan en forma dosis dependiente después de la administración de dosis únicas, en un rango de 5 a 40 mg.

La vida media es de 1.4-2.0 h, y es independiente de la dosis. La recuperación urinaria de mosapride y su metabolito M-1 son también independientes de la dosis en el rango de 5 a 40 mg en toma única, indicando una cinética lineal de mosapride en este rango de dosis.

Metabolismo: Mosapride presenta metabolismo de primer paso a nivel hepático, y su principal metabolito se conoce como M-1.

El metabolito principal de mosapride (M-1) se encontró en el plasma humano junto con la droga sin cambios, hecho similar a lo observado en los experimentos realizados en animales. M-1 aumentó el vaciamiento gástrico de una comida semisólida y de píldoras de resina en ratas, y la actividad procinética a nivel gástrico fue igual o levemente menor que la de mosapride. Es concebible, por lo tanto, que M-1 contribuya en parte a los efectos farmacológicos ejercidos por mosapride en humanos.

Eliminación: El metabolito se excreta principalmente en orina.

Interacción con alimentos: Para evaluar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de mosapride, se administraron 10 mg del fármaco a sujetos sanos, 30 minutos después del desayuno. La ingesta de alimentos prolongó levemente el tiempo para la obtención del pico plasmático máximo, hecho que no parece ser de importancia terapéutica. Por otro lado, otros parámetros farmacocinéticos, tales como la concentración máxima, la vida media y el área bajo la curva, no demostraron diferencias significativas entre el grupo alimentado y el grupo de ayuno.

Estos resultados sugieren que la ingesta de comida no afecta en forma relevante la farmacocinética de mosapride en los humanos.




FARMACODINAMIA

Acción selectiva sobre la motilidad gastrointestinal: El perfil farmacodinámico de mosapride se caracteriza por las siguientes acciones:

1. Mosapride incrementa la amplitud de las contracciones peristálticas del esófago.

2. Mosapride estimula la peristalsis gástrica e intestinal.

3. Mosapride acelera el vaciamiento gástrico.

4. Mosapride facilita la coordinación antroduodenal.

Los efectos farmacodinámicos de mosapride, en tanto agente gastroprocinético selectivo por el receptor de serotonina 5-HT4, se compararon con los de cisapride y metoclopramida en animales de experimentación.

Mosapride aumentó el vaciamiento gástrico de alimentos semisólidos y sólidos en las ratas. En estas experiencias, mosapride fue igual a cisapride y más potente que metoclopramida en cuanto al aumento del vaciamiento gástrico. Resultados similares se obtuvieron en modelos caninos. Mosapride mejoró además el vaciamiento gástrico demorado por cisplatino en ratas, con una potencia igual a la de cisapride.

El efecto sobre el aumento del vaciamiento gástrico producido por mosapride fue antagonizado por atropina, pero no por naloxona, metisergida, propranolol, ritanserina, pirilamina, indometacina, fenoxibenzamina, yohimbina o bicuculina.

Este hecho demuestra que la acción de mosapride está mediada exclusivamente por la liberación de acetilcolina a nivel del plexo mientérico.

En resumen: Los resultados mencionados sugieren que mosapride es un potente agente gastroprocinético, con una selectiva propiedad agonista del receptor 5-HT4.

Además, mosapride, contrariamente a metoclopramida, está libre de la propiedad antagonista del receptor de dopamina D2.

FARMACOQUINESIA

Absorción y distribución: Después de la administración a sujetos sanos, mosapride es rápidamente absorbido a partir del tracto gastrointestinal. Los niveles plasmáticos pico de la droga sin cambios se obtuvieron en 0,5-1 hora.

La concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de mosapride se incrementan en forma dosis dependiente después de la administración de dosis únicas, en un rango de 5 a 40 mg.

La vida media es de 1.4-2.0 h, y es independiente de la dosis. La recuperación urinaria de mosapride y su metabolito M-1 son también independientes de la dosis en el rango de 5 a 40 mg en toma única, indicando una cinética lineal de mosapride en este rango de dosis.

Metabolismo: Mosapride presenta metabolismo de primer paso a nivel hepático, y su principal metabolito se conoce como M-1.

El metabolito principal de mosapride (M-1) se encontró en el plasma humano junto con la droga sin cambios, hecho similar a lo observado en los experimentos realizados en animales. M-1 aumentó el vaciamiento gástrico de una comida semisólida y de píldoras de resina en ratas, y la actividad procinética a nivel gástrico fue igual o levemente menor que la de mosapride. Es concebible, por lo tanto, que M-1 contribuya en parte a los efectos farmacológicos ejercidos por mosapride en humanos.

Eliminación: El metabolito se excreta principalmente en orina.

Interacción con alimentos: Para evaluar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de mosapride, se administraron 10 mg del fármaco a sujetos sanos, 30 minutos después del desayuno. La ingesta de alimentos prolongó levemente el tiempo para la obtención del pico plasmático máximo, hecho que no parece ser de importancia terapéutica. Por otro lado, otros parámetros farmacocinéticos, tales como la concentración máxima, la vida media y el área bajo la curva, no demostraron diferencias significativas entre el grupo alimentado y el grupo de ayuno.

Estos resultados sugieren que la ingesta de comida no afecta en forma relevante la farmacocinética de mosapride en los humanos.




ESTUDIOS CLÍNICOS

A. Dispepsia: La dispepsia es una de las entidades clínicas más frecuentes en la práctica médica. Se estima que hasta un 25% de la población sufre síntomas crónicos o recurrentes de dispepsia.

El consenso general respecto al tratamiento de la dispepsia funcional (no ulcerosa) recomienda el uso de medicación gastroproquinética, ya que se considera que el trastorno fundamental en esta entidad es una alteración en la motilidad del tracto gastrointestinal superior.

Mosapride es el primer proquinético 5-HT4 selectivo, y como tal posee una acción específica que facilita la motilidad a nivel esofágico (mejorando el vaciamiento y disminuyendo los síntomas de reflujo), a nivel gástrico (permitiendo una rápida evacuación gástrica post-prandial), y a nivel del intestino delgado (facilitando el tránsito normal y disminuyendo la posibilidad de distención post-prandial y flatulencia).

B. Reflujo gastroesofágico: El reflujo gastroesofágico en una condición muy frecuente en la práctica médica y constituye un porcentaje muy elevado del total de las consultas gastroenterológicas. La mayor parte de los pacientes presenta síntomas de reflujo sin una correlación de daño histológico detectable en la endoscopia. Un grupo más reducido desarrolla daño visible en la mucosa esofágica constituyéndose entonces la esofagitis por reflujo. Mosapride ejerce una acción propulsiva sobre la motilidad esofágica (facilitando la eliminación rápida del ácido en contacto con el esófago) y gástrica (permitiendo una evacuación gástrica más rápida, y disminuyendo el riesgo de reflujo). Por otro lado, mosapride, al modular y activar el tránsito a nivel del esófago, disminuye el tiempo de exposición del esófago a un pH = a 4, e incrementar el aclaración esofágico. Por todo lo anterior mosapride se demuestra efectivo para disminuir determinados parámetros objetivos del reflujo gastroesofágico (tales como el tiempo de exposición de la mucosa a un pH inferior a 4) debido a su capacidad de aumentar la amplitud de las contracciones esofágicas, así como disminuir el tiempo de vaciamiento gástrico.

Seguridad a nivel del sistema respiratorio, cardiovascular, nervioso, hematológico y renal: Se ha evaluado el efecto de mosapride sobre estos sistemas en estudios de farmacotoxicología. Los resultados demostrados son los siguientes: En perros anestesiados mosapride causó cambios transitorios y poco importantes en las frecuencias respiratoria y cardiaca, sin ningún efecto sobre el ECG ni inducción de potencial arrítmico. Mosapride no afectó la coagulación sanguínea. A dosis muy superiores a las habituales, mosapride disminuyó discretamente el volumen urinario y la excreción urinaria de electrolitos en las ratas con carga de sal.

En gatos anestesiados, mosapride tuvo escaso efecto sobre el sistema nervioso autónomo. Más aún, la droga no afectó la unión neuromuscular o la excreción biliar en las ratas anestesiadas, y no tuvo actividad local anestésica o irritante.

En resumen: Mosapride no tiene efectos clínicamente relevantes a nivel de los sistemas orgánicos evaluados. Las acciones observadas en la frecuencia respiratoria y cardiaca, o a nivel de la función renal, fueron de escasa relevancia, y se presentaron a dosis o concentraciones mucho más altas que las que ejercen efectos gastroprocinéticos. Por lo tanto se considera que mosapride no produce efectos colaterales de relevancia a estos niveles con el uso clínico.

Ausencia de potencial proarrítmico: Es importante, en cuanto al espectro de seguridad de mosapride, la constatación de su ausencia de capacidad para alterar el intervalo QT del electrocardiograma o para favorecer la aparición de arritmias, comprobada en experiencias específicamente diseñadas con el fin de evaluar esta potencialidad.

A partir de reportes producidos en Estados Unidos en los últimos años, es un hecho reconocido que cisapride puede causar prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Esta prolongación del intervalo QT se vincula a la inducción potencial de arritmias cardiacas, las cuales fueron reportadas en pacientes que presentaban antecedentes cardiovasculares de base, o que consumían cisapride en conjunto con otras drogas que también prolongan el intervalo QT, o que disminuyen el metabolismo de cisapride (ej., ketoconazol).

Ello hace necesario una prescripción cuidadosa y adecuada del fármaco.

Como resultado de diversas experiencias clínicas, se comprobó que mosapride no incrementó la duración del potencial de acción, no modificó la duración del potencial de acción, no modificó la duración del intervalo QT, y no demostró potencial de producir arritmias ventriculares tipo “torsades de pointes”, aun con valores plasmáticos más de 60 veces superiores a los niveles terapéuticos habituales. Por lo tanto, se concluye que mosapride es un nuevo y seguro agente procinético, sin riesgos cardiotóxicos reconocidos.




INDICACIONES: Procinético.

MECANISMO DE ACCIÓN: Mosapride es un derivado de la benzamida similar a otros agentes gastrocinéticos. Sin embargo, su perfil farmacológico es claramente distinguible del de estos agentes, lo cual se traduce en una mayor selectividad y un mejor perfil de seguridad.

El mecanismo de acción de mosapride consiste en una acción agonista selectiva sobre el receptor de serotonina del subtipo 5-HT4.

La estimulación de este receptor conduce a la liberación de acetilcolina a nivel del plexo mientérico en el tracto gastrointestinal.

Ello fundamenta la acción activadora de este fármaco sobre la motilidad del tubo digestivo.




INDICACIONES: Procinético.

MECANISMO DE ACCIÓN: Mosapride es un derivado de la benzamida similar a otros agentes gastrocinéticos. Sin embargo, su perfil farmacológico es claramente distinguible del de estos agentes, lo cual se traduce en una mayor selectividad y un mejor perfil de seguridad.

El mecanismo de acción de mosapride consiste en una acción agonista selectiva sobre el receptor de serotonina del subtipo 5-HT4.

La estimulación de este receptor conduce a la liberación de acetilcolina a nivel del plexo mientérico en el tracto gastrointestinal.

Ello fundamenta la acción activadora de este fármaco sobre la motilidad del tubo digestivo.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El uso conjunto con anticolinérgicos (atropina, bromuro de butilescopolamina) disminuye la acción de mosapride.

El uso con drogas que utilizan en su metabolismo el citocromo P450 3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de mosapride con riesgo de aumento de las reacciones adversas.

Embarazo – efectos teratogénicos: No se han descripto efectos teratogénicos en animales de experimentación. No se ha determinado la seguridad de su uso en embarazadas. Su utilización durante el embarazo se realizará sólo si las ventajas superan los riesgos.

Lactancia: Mosapride se elimina por leche materna. En caso de ser necesaria su utilización en este periodo, se debe suspender la lactancia.

Pediatría: Su seguridad en niños no se ha establecido aún, por lo tanto no se recomienda su uso.

Insuficiencia renal y hepática: En caso de insuficiencia hepática o renal severa se debe disminuir la dosis a la mitad (7,5 mg/día) controlando la respuesta clínica.

INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS: La administración simultánea de mosapride con anticolinérgicos puede disminuir la acción del primero, por lo que se recomienda ampliar los intervalos de administración entre ambas medicaciones.

En resumen: La farmacocinética de mosapride en el hombre no se altera con las dosis múltiples, y alcanza el estado de meseta hacia el segundo día de tratamiento.La co-ingestión de alimentos no afecta la cinética de mosapride de forma clínicamente relevante.

No obstante, debido a los efectos terapéuticos deseados con la utilización del fármaco, se recomienda su administración 30 minutos antes de las comidas.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: El uso conjunto con anticolinérgicos (atropina, bromuro de butilescopolamina) disminuye la acción de mosapride.

El uso con drogas que utilizan en su metabolismo el citocromo P450 3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de mosapride con riesgo de aumento de las reacciones adversas.

Embarazo – efectos teratogénicos: No se han descripto efectos teratogénicos en animales de experimentación. No se ha determinado la seguridad de su uso en embarazadas. Su utilización durante el embarazo se realizará sólo si las ventajas superan los riesgos.

Lactancia: Mosapride se elimina por leche materna. En caso de ser necesaria su utilización en este periodo, se debe suspender la lactancia.

Pediatría: Su seguridad en niños no se ha establecido aún, por lo tanto no se recomienda su uso.

Insuficiencia renal y hepática: En caso de insuficiencia hepática o renal severa se debe disminuir la dosis a la mitad (7,5 mg/día) controlando la respuesta clínica.

INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS: La administración simultánea de mosapride con anticolinérgicos puede disminuir la acción del primero, por lo que se recomienda ampliar los intervalos de administración entre ambas medicaciones.

En resumen: La farmacocinética de mosapride en el hombre no se altera con las dosis múltiples, y alcanza el estado de meseta hacia el segundo día de tratamiento.La co-ingestión de alimentos no afecta la cinética de mosapride de forma clínicamente relevante.

No obstante, debido a los efectos terapéuticos deseados con la utilización del fármaco, se recomienda su administración 30 minutos antes de las comidas.




PRECAUCIONES: Utilizar mosapride con precaución en pacientes tratados con los siguientes medicamentos: Antimicóticos tiazólicos (itraconazol, ketoconazol), macrólidos, inhibidores de proteasa HIV y nefazodona.




PRESENTACIÓN: Comprimidos recubiertos 5 mg. Caja por 10 y 30 comprimidos (Reg. San. INVIMA 2005M-0004482).