COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Las TABLETAS para administración oral contienen:
Atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg u 80 mg de atorvastatina.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Particularidades clínicas:

Hipercolesterolemia:

Atorvastatina está indicado como tratamiento adicional a la dieta en la reducción de niveles elevados de colesterol total (C-total), colesterol LDL (C-LDL), apoproteína B y triglicéridos en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con hipercolesterolemia primaria incluyendo la hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia combinada (mixta, correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas ha sido insuficiente.

Atorvastatina también está indicado, para reducir el colesterol total y colesterol LDL en adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica, en terapia combinada con otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de las LDL) o si no se dispone de estos tratamientos.

Adultos con alto riesgo cardiovascular:

Como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo en adultos considerados de alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

La atorvastatina cálcica es un agente hipolipemiante sintético, que es un inhibidor de la HMG- CoA reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es una etapa temprana y limitante en la biosíntesis del colesterol.

La fórmula empírica de la atorvastatina cálcica es (C33H34FN2O5)2Ca• 3H2O y su peso molecular es 1.209,42. Su fórmula estructural es:

La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferiores. Es muy ligeramente soluble en agua destilada, buffer fosfato pH 7,4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol.

Mecanismo de acción:

La atorvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, que es la enzima limitativa de la velocidad, que convierte la HMG-CoA a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota y heterocigota, formas no-familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina reduce el C-total, el C-LDL y la apo B. La atorvastatina también reduce el C-VLDL (lipoproteína de muy baja densidad del colesterol) y los TG (triglicéridos) y produce aumentos variables en el C-HDL.

La atorvastatina baja los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas, a través de la inhibición de la HMG-CoA reductasa y de la síntesis de colesterol en el hígado, así como por el incremento del número de los receptores hepáticos del LDL (lipoproteína de baja densidad) en la superficie de la célula, para mayor captación y catabolismo de la LDL.

La atorvastatina baja la producción del LDL y el número de partículas de esta lipoproteína. La atorvastatina produce un incremento profundo y sostenido de la actividad de los receptores de LDL, acoplado con un cambio favorable en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina es eficaz para disminuir el LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que normalmente no ha respondido a la medicación hipolipemiante.

La atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en los humanos. El sitio primario de acción de la atorvastatina es el hígado, que es el sitio principal de la síntesis del colesterol y de la depuración del LDL. La disminución del colesterol LDL, se correlaciona mejor con la dosis del fármaco, que con la concentración sistémica del mismo. La individualización de la dosis del fármaco se debe establecer con base en la respuesta terapéutica (ver la sección Posología y método de administración).

En un estudio de dosis-respuesta, la atorvastatina (10 mg-80 mg) redujo el C-total (30-46%), el colesterol LDL (41-61%), la apo B (34-50%) y los TG (14-33%). Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas de hipercolesterolemia no- familiares e hiperlipidemia mixta, incluyendo a los pacientes con diabetes mellitus no-dependiente de la insulina.

En los pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye el C-total, el colesterol LDL, el colesterol VLDL-, la apo B, los TG y el colesterol no asociado al HDL, y aumenta el colesterol HDL. En los pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye la lipoproteína de densidad intermedia del colesterol (C-IDL).

En pacientes con hiperlipoproteinemia Fredrickson Tipos IIa y IIb, agrupados de 24 estudios controlados, los porcentajes de las medianas del colesterol HDL desde la línea de base aumentaron desde 5,1% a 8,7% para la atorvastatina (10-80 mg), en forma no-relacionada con la dosis. Además, el análisis de estos datos combinados demostró disminuciones significativas, asociados con la dosis, en las relaciones C-total / colesterol HDL y colesterol LDL / colesterol HDL, que variaron desde -29% a -44% y desde -37% a -55%, respectivamente.

Los efectos de la atorvastatina sobre los eventos isquémicos y la mortalidad total, fueron investigados en el estudio Reducción de la Isquemia Miocárdica con la Reducción Agresiva del Colesterol (MIRACL por sus siglas en inglés). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble- ciego, controlado con placebo, se le hizo seguimiento a 3.086 pacientes con síndromes coronarios agudos, angina inestable o IM sin ondas Q. Los pacientes fueron tratados con cuidados convencionales, incluyendo dieta y 80 mg al día de atorvastatina o placebo, con una duración mediana de 16 semanas. Los niveles finales del colesterol LDL, el C-total, el colesterol HDL y los TG, fueron 72mg/dL, 147 mg/dL, 48 mg/dL y 139 mg/dL, respectivamente en el grupo atorvastatina, y 135 mg/dL, 217 mg/dL, 46 mg/dL y 187 mg/dL, en el grupo placebo, respectivamente. La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte, en 16%. El riesgo de experimentar rehospitalización por angina de pecho, con evidencia documentada de isquemia miocárdica, se redujo significativamente en 26%. La atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar en todo el intervalo de C- LDL inicial. Además, la atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grados similares en pacientes con IM sin elevación de la onda Q y angina inestable, así como en hombres y mujeres y en pacientes < 65 años de edad y > 65 años de edad.

Prevención de complicaciones cardiovasculares:

En el grupo Hipolipemiantes del Estudio Anglo-Escandinavo de Desenlaces Cardíacos (ASCOT- LLA por sus siglas en inglés), se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal en 10.305 pacientes hipertensos de 40a 80 años de edad (media de 63 años), sin infarto de miocardio previo y con niveles de C-total < 6,5 mmoles/L (251 mg/dL). Además, todos los pacientes presentaban por lo menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: género masculino, edad > 55 años, tabaquismo, diabetes, historia de ECC en un familiar de primer grado, C-total: HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento cerebrovascular previo, anormalidad específica en el electrocardiograma (ECG), proteinuria/albuminuria. En este estudio doble ciego, controlado con placebo, los pa- cientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (Meta de Presión arterial (PA): < 140/90 mmHg para los pacientes no-diabéticos, < 130/80 mmHg para los pacientes diabéticos) y se asignaron para recibir o 10 mg de atorvastatina (n= 5.168) o placebo (n= 5.137). Como el efecto del tratamiento con atorvastatina en comparación con placebo superó el umbral de significancia durante un análisis interino, el ASCOT-LLA se terminó anticipadamente a los 3,3 años en vez de a los 5 años. Adicionalmente, la presión arterial estuvo bien controlada y similar en los pacientes asignados a atorvastatina y a placebo. Esos cambios persistieron durante todo el período de tratamiento.

La atorvastatina redujo la frecuencia de los siguientes eventos:

a Enfermedad Coronaria.

b Infarto de miocardio

* Si bien la reducción de ACV mortales y no mortales no alcanzó un nivel predefinido de significancia (p= 0,01), a se observó una tendencia favorable con una reducción de 26% del riesgo relativo.

La mortalidad total y la mortalidad CV no disminuyeron significativamente, aunque se observó una tendencia favorable.

En el Estudio Colaborativo de Atorvastatina y Diabetes (CARDS por sus siglas en inglés), se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre enfermedad cardiovascular fatal y no-fatal en 2.838 pacientes de 40-75 años de edad, con diabetes tipo 2, sin una historia previa de enfermedad CV y con una LDL ≤ 4,14 mmoles/L (160 mg/dL) y TG ≤ 6,78 mmoles/L (600 mg/dL). Adicionalmente, todos los pacientes tenían por lo menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.

En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados o con 10 mg diarios de atorvastatina (n=1.428) o con placebo (n=1.410), para una mediana de seguimiento de 3,9 años. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el punto final primario alcanzó las reglas de eficacia predefinidas, el CARDS fue terminado 2 años antes de lo previsto.

Los efectos de reducción del riesgo absoluto y relativo de la atorvastatina son los siguientes:

IAM = infarto agudo de miocardio; IDAC = injerto de derivación de arteria coronaria; ECC = enfermedad cardíaca coronaria; IM = infarto del miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No hubo evidencias de una diferencia en el efecto del tratamiento de acuerdo con la edad, el sexo, o el nivel inicial de C-LDL del paciente.

Se observó una disminución de 27% en el riesgo relativo de muerte (82 muertes en el grupo placebo, comparado con 61 muertes en el grupo tratamiento), con una significación estadística limítrofe (p=0,0592). La incidencia global de eventos adversos o de eventos adversos serios, fue similar entre los grupos de tratamiento.

Aterosclerosis:

En el Estudio Reversión de Aterosclerosis con Hipolipemiante Agresivo (REVERSAL por sus siglas en inglés), se evaluó durante la angiografía, por ultrasonido intravascular (USIV), el efecto de la atorvastatina 80 mg y la pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria, en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria. En este estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, el USIV se realizó en línea base y a los 18 meses en 502 pacientes. En el grupo atorvastatina (n= 253), la mediana del cambio porcentual desde línea base en el volumen total del ateroma (el criterio primario del estudio), fue -0,4% (p= 0,98) en el grupo atorvastatina y +2,7% (p= 0,001) en el grupo pravastatina (n= 249). Cuando se compararon con los de la pravastatina, los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p= 0,02). En el grupo atorvastatina, el C-LDL se redujo en promedio a 2,04 mmoles/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) desde una línea-base de 3,89 mmoles/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) y en el grupo pravastatina el C-LDL se redujo en promedio a 2,85 mmoles/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) desde una línea-base de 3,89 mmoles/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p < 0,0001). La atorvastatina también redujo significativamente los niveles promedios de TC en 34,1% (pravastatina: -18,4%, p < 0,0001), los niveles promedios de TG en 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009) y la media de apolipoproteína B en 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001). La atorvastatina aumentó la media del C-HDL en 2,9% (pravastatina: +5,6%, p= NS). Hubo una disminución promedio de 36,4% en la proteína C reactiva (PCR) en el grupo atorvastatina, comparado con una disminución de 5,2% en el grupo pravastatina (p < 0,0001).

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos del tratamiento fueron comparables.

Accidente cerebrovascular recurrente:

En el Estudio Prevención de Accidente Cerebrovascular por Reducción Agresiva de los Niveles de Colesterol (SPARCL por su sigla en inglés), se evaluó el efecto de 80 mg diarios de atorvastatina o placebo sobre el accidente cerebrovascular, en 4.731 sujetos que habían tenido un AIT en los 6 meses precedentes y no tenían historia de ECC. Los pacientes eran en un 60% varones, de 21-92 años de edad (edad promedio 63 años) y tenían en promedio un LDL en línea- base de 133 mg/dL (3,4 mmoles/L). El nivel promedio de C-LDL durante el tratamiento con atorvastatina, fue de 73 mg/dL (1,9 mmoles/L) y de 129 mg/dL (3,3 mmoles/L) durante el tratamiento con placebo. La mediana de la duración del seguimiento, fue de 4,9 años.

La atorvastatina, en dosis de 80 mg, redujo el riesgo del punto final primario de accidente cerebrovascular fatal o no-fatal en 15% cociente de riesgo [HR] 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p= 0,05 o HR 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p= 0,03 después de ajustar por factores de línea-base) en comparación con placebo. La atorvastatina, en dosis de 80 mg redujo significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p= 0,006), de cualquier evento de ECC (HR 0,60; IC 95% CI, 0,48-0,74; p < 0,001) y de procedimientos de revascularización (HR 0,57; IC 95% CI, 0,44-0,74; p < 0,001).

En los análisis post hoc, 80 mg de atorvastatina redujeron la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p= 0,01) y aumentó la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p= 0,02), en comparación con placebo. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17 atorvastatina vs. 18 placebo). La reducción del riesgo de eventos cardiovasculares con 80 mg de atorvastatina quedó demostrada en todos los grupos de pacientes, excepto en aquellos que ingresaron al estudio con un accidente cerebrovascular hemorrágico y tenían un accidente cerebrovascular hemorrágico recurrente (7 atorvastatina vs. 2 placebo).

En pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina, hubo menos accidentes cerebrovasculares de cualquier tipo (265 atorvastatina vs. 311 placebo) y menos eventos de ECC (123 atorvastatina vs. 204 placebo). La mortalidad total fue similar entre los grupos de tratamiento (216 atorvastatina vs. 211 placebo). La incidencia global de eventos adversos y de eventos adversos serios, fue similar entre los grupos de tratamiento.

Prevención secundaria de eventos cardiovasculares:

En el estudio Treating to New Targets (TNT por sus siglas en inglés), se valoró el efecto de atorvastatina a dosis de 80 mg /día vs atorvastatina 10 mg/día sobre la disminución de eventos cardiovasculares en 10,001 sujetos (94% de raza blanca 81% hombres, 38% ≥ 65 años) con cardiopatía coronaria clínicamente evidente que habían alcanzado una cifra blanco de C-LDL < 130 mg/dL después de concluir un periodo de ocho semanas de tipo abierto con atorvastatina 10 mg /día. Los sujetos se distribuyeron en forma aleatoria para recibir 10 mg u 80 mg /día de atorvastatina y se vigilaron durante una medianade 4.9 años. Las cifras promedio de C-LDL, C total, TG, no-HDL y HDL a las doce semanas fueron 73 mg/dL, 145 mg/dL, 128 mg/dL, 98 mg/dL y 47 mg/dL respectivamente durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 99 mg/dL, 177 mg/dL, 152 mg/dL, 129 mg/dL y 48 mg/dL respectivamente durante el tratamiento con 10 mg de atorvastatina. El tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg/día disminuyó significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (MCVE) (434 eventos en el grupo de 80 mg/día vs 548 en el de 10 mg/día) con una disminución relativa del riesgo de 22%.

Atorvastatina a dosis de 80 mg disminuyó significativamente el riesgo de:

a Atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg

b Componente de criterios de valoración secundarios

* Criterio de Valoración cardiovascular mayor (MCVE= muerte por CHD, infarto miocárdico no mortal, paro cardiaco con reanimación y apoplejía mortal y no mortal.

** Los criterios de valoración secundarios no se incluyeron en el primario.

HR= razón de riesgo; CI= intervalo de confianza; IM=infarto de miocardio; ICC=insuficiencia cardiaca congestiva; CABG= injerto de derivación de arterias coronarias.

Los intervalos de confianza para los criterios de valoración secundarios no se ajustaron para comparaciones múltiples.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para la mortalidad por todas las causas: 282 muertes (5.6%) en el grupo con 10 mg/día vs 284 (5.7%) en el de 80 mg /día de atorvastatina. Los porcentajes de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular, incluidos los componentes de la muerte por enfermedad coronaria y la apoplejía mortal, fueron numéricamente menores en el grupo de tratamiento con 80 mg que en el de 10 mg de atorvastatina. Los porcentajes de sujetos que experimentaron una muerte de origen no cardiovascular fueron numéricamente mayores en el grupo con tratamiento de 80 mg que en el de 10 mg de atorvastatina.

En el estudio Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL por sus siglas en inglés), se comparó el tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg/día con el de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día en 8,888 sujetos de hasta 80 años de edad con antecedente de enfermedad coronaria para valorar si podría lograrse la disminución del riesgo CV. Los pacientes fueron principalmente hombres (81%) de raza blanca (99%) con una edad promedio de 61.7 años y un C-LDL promedio de 121.5 mg/dL en el momento de la distribución aleatoria. 76% estaba bajo tratamiento con estatinas. En este estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de punto final ciego (PROBE), sin periodo de inducción, los sujetos fueron seguidos por un tiempo promedio de 4.8 años. Las cifras promedio de C-LDL, TC, TG, colesterol HDL y no HDL en la semana 12 fueron 78 mg/dL, 145 mg/dL, 115 mg/dL, 45 mg/dL y 100 mg/dL, en ese orden, durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 105 mg/dL, 179 mg/dL, 142 mg/dL, 47 mg/dL y 132 mg/dL, respectivamente, durante el tratamiento con 20-40 mg de simvastatina.

No hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el Punto Final Primario, la tasa de primeros eventos coronarios mayores (Enfermedad coronaria fatal, IM no fatal y reanimación después de un paro cardiaco): 411 (9.3%) en el grupo de atorvastatina a dosis de 80 mg/día vs 463 (10.4%) en el de simvastatina a dosis de 20 mg/día a -40 mg/día, HR 0.89, CI del 95% (0.78, 1.01), p=0.07.

No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la mortalidad por todas las causas; 366 (8.2%) en el grupo con atorvastatina a dosis de 80 mg/día vs 374 (8.4%) en el grupo de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día. Los porcentajes de sujetos que experimentaron muerte cardiovascular o de origen no cardiovascular, fueron similares para el grupo de atorvastatina de 80 mg y el de 20-40 mg de simvastatina.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos:

En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, seguido por una fase abierta, 187 niños y niñas posmenárquicas de 10 a 17 años de edad (edad promedio 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota o hipercolesterolemia severa, fueron aleatorizados para recibir atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas y luego todos ellos recibieron atorvastatina durante 26 semanas, La inclusión en el estudio requería 1) un nivel de LDL-C ≥190 mg/dL en línea-base o 2) un nivel de C-LDL ≥160 mg/dL en línea-base y una historia familiar positiva de HF o enfermedad cardiovascular prematura, en un pariente de primer o segundo grado, El valor promedio de C-LDL en línea-base fue 218,6 mg/dL (rango: 138,5-385,0 mg/dL) en el grupo atorvastatina, comparado con 230,0 mg/dL (rango: 160,0-324,5 mg/dL) en el grupo placebo, La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue 10 mg durante las primeras 4 semanas, con titulación posterior hasta 20 mg si el nivel de C-LDL era >130 mg/dL, El número de pacientes tratados con atorvastatina que requirieron la titulación hasta 20 mg después de la Semana 4 de la fase doble-ciega, fue de 78 (55.7%).

La atorvastatina disminuyó significativamente el nivel plasmático de C-total, C-LDL, TG y apo B, durante la fase doble-ciego de 26 semanas (véase la Tabla 1).

Tabla 1. Efectos hipolipemiantes de la atorvastatina en hombres y mujeres adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia severa (media del cambio porcentual desde línea-base hasta el punto final en la población intención de tratar)

C-total=colesterol total; C-LDL=colesterol de lipoproteína de densidad baja; C-HDL= alta densidad de colesterol de las lipoproteínas; TG = triglicéridos.

La media alcanzada del valor de C-LDL, fue 130,7 mg/dL (rango: 70,0-242,0 mg/dL) en el grupo atorvastatina, comparada con 228,5 mg/dL (rango: 152.0,-385,0 mg/dL) en el grupo placebo, durante la fase doble-ciega de 26 semanas. En este estudio de un año, no hubo efectos detectables sobre el crecimiento o la maduración sexual de los varones o en la duración del ciclo menstrual en las mujeres.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con atorvastatina en la niñez, para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética y metabolismo:

Absorción: La atorvastatina es absorbida rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se presentan después de 1 a 2 horas. La magnitud de la absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina tienen una biodisponibilidad de 95% a 99%, en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente de 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa, es aproximadamente de 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida a su depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o su metabolismo hepático de primer paso. Aunque la presencia de alimentos disminuye la velocidad y la magnitud de absorción del fármaco en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, evidenciado por los parámetros Cmáx y ABC, la reducción de la C-LDL es similar, independientemente de si se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmáx y ABC), después de la administración nocturna del fármaco, en comparación con la administración matutina. Sin embargo, la disminución de la C-LDL es la misma, independientemente de la hora del día en que se administre el fármaco (véase la sección Posología y método de administración).

Distribución: El volumen de distribución promedio de la atorvastatina, es aproximadamente 381 litros. La atorvastatina se une en ≥ 98% a las proteínas plasmáticas. Una relación eritrocitos/plasma de aproximadamente 0,25, indica una pobre penetración en los eritrocitos.

Metabolismo: La atorvastatina se metaboliza extensamente a derivados orto- y para- hidroxilados y varios productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados, es equivalente a la que produce la atorvastatina, Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante de la reductasa de la HMG-CoA, se atribuye a los metabolitos activos. Varios estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por el CYP3A4 hepático, lo cual es compatible con el aumento de las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina en los seres humanos, después su administración simultánea con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Estudios in vitro también indican que la atorvastatina es un inhibidor débil del CYP3A4, La coadministración de la atorvastatina, no produjo efectos clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de la terfenadina, un compuesto metabolizado predominantemente por el CYP3A4; por lo tanto, no es probable que la atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros substratos del CYP3A4 (véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En los animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación posterior.

Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la bilis, después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, este fármaco no parece experimentar recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de la atorvastatina en los humanos, es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de su actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas, debido a la contribución de sus metabolitos activos. Después de su administración oral, se recupera en la orina menos del 2% de una dosis de atorvastatina.

La atorvastatina es un sustrato de los transportadores hepáticos, transportador OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también es definida como un sustrato de los transportadores de salida MDR1 y BCRP, los cuales pueden limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.

Poblaciones especiales:

Ancianos: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% en la Cmáx y 30% en el ABC) en sujetos saludables de edad avanzada (edad ≥ 65 años), que en los adultos jóvenes. El estudio ACCESS evaluó específicamente pacientes de edad avanzada, con respecto al logro de sus objetivos del tratamiento en el Programa de Educación Nacional sobre Colesterol (NCEP, por sus siglas en inglés). Este estudio incluyó 1.087 pacientes menores de 65 años, 815 pacientes mayores de 65 años y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se encontraron diferencias, con respecto a la seguridad, eficacia o alcance de los objetivos lipídicos, entre los pacientes de edad avanzada y la población total.

Género: Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina en la mujer, difieren (aproximadamente 20% superiores para la Cmáx y 10% inferiores para el ABC) de las observadas en hombres. Sin embargo, no se evidenciaron diferencias clínicamente significativas en sus efectos sobre los lípidos, entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas, ni en los efectos sobre los lípidos de la atorvastatina. Por consiguiente, en los pacientes con disfunción renal no es necesario un ajuste de las dosis. (Véase la sección Posología y método de administración).

Hemodiálisis: Aunque no se han conducido estudios en pacientes en fase final de insuficiencia renal, la hemodiálisis no parece tener ningún efecto significativo sobre la depuración de atorvastatina, dada su alta unión a proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan marcadamente (aproximadamente 16 veces para la Cmáx y 11 veces para el ABC), en los pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh clase B) (véase la sección Contraindicaciones).

Interacciones medicamentosas: A continuación, se resumen el efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina, así como el efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente (consulte la sección Advertencias y precauciones especiales para su uso Advertencias y precauciones especiales para su uso y la sección Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción).

Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de la atorvastatina

& “Veces” de cambio = cociente de cambio [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante la fase de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial.

# Puede encontrar el significado clínico en la sección Advertencias y precauciones especiales para su uso y la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

* Se ha informado de mayores aumentos del ABC (hasta 2,5 veces) y/o la Cmáx. (hasta 1,71 veces) con el consumo excesivo de zumo de toronja (≥ 750 mL – 1,2 litros al día).

** Se tomó una muestra única 8-16 h después de la dosis

† Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, se recomienda la administración conjunta simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la demora de la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

‡ En este estudio la dosis de saquinavir más ritonavir no es la dosis utilizada clínicamente. Probablemente cuando se utiliza clínicamente el aumento de la exposición a atorvastatina sea mayor a la observada en este estudio. Por lo tanto, deberá tenerse precaución y utilizarse la dosis más baja necesaria.

a Una vez al día.

b Dos veces al día.

c Una sola dosis.

d Tres veces al día.

e Cuatro veces al día.

f Cada 8 horas.

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos administrados conjuntamente

& “Veces” de cambio = cociente de cambios [(I-B)/B], en donde I = valor farmacocinético durante las fases de interacción y B = valor farmacocinético durante la fase inicial.

# Puede ver el significado clínico en la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

a Una vez al día.

b Dos veces al día.

c Una sola dosis.

CONTRAINDICACIONES:

La atorvastatina está contraindicada en pacientes que tengan:

• Hipersensibilidad a algún componente de este medicamento,

• Enfermedad hepática activa, antigua o aumentos persistentes inexplicados de las transaminasas séricas, que excedan tres veces el límite superior normal (LSN),

O en quienes estén:

Embarazadas, amamantando o sean fértiles y no estén utilizando medidas anticonceptivas adecuadas. La atorvastatina solo se le debe administrar a mujeres en edad fértil, si es altamente improbable que conciban y han sido informadas de los peligros potenciales para el feto.

• Además, pacientes que tengan un consumo importante de alcohol.

• Pacientes tratados con los antivirales contra la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.

• Pacientes con cirrosis hepática descompensada e insuficiencia hepática aguda.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (ver sección Contraindicaciones).

Embarazo:

LIPITOR® está contraindicado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones). No se ha establecido la seguridad de atorvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos controlados en mujeres embarazadas tratadas con atorvastatina. En raras ocasiones, se han notificado anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

El tratamiento materno con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y la interrupción de la medicación hipolipemiante durante el embarazo generalmente debería tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, LIPITOR® no debe utilizarse durante el embarazo, ni en mujeres que planeen quedarse embarazadas o en quienes se sospeche un embarazo. El tratamiento con LIPITOR debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada (ver sección Contraindicaciones).

Lactancia:

Se desconoce si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a las encontradas en la leche (ver sección 5.3).

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, las mujeres que toman atorvastatina no deben lactar a sus bebés (ver sección Contraindicaciones). Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección Contraindicaciones).

Fertilidad:

No se han demostrado efectos de la atorvastatina sobre la fertilidad en estudios realizados en animales machos o hembras (ver sección 5.3).

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas:

La influencia de LIPITOR® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos Indeseables:

En estudios clínicos controlados que compararon el efecto de atorvastatina con placebo en 16.066 pacientes (8.755 pacientes tratados con atorvastatina frente a 7.311 pacientes que recibieron placebo) tratados durante una media de 53 semanas, el 5,2% de los pacientes tratados con atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos, en comparación con el 4,0% de los pacientes que recibieron placebo.

Las reacciones adversas que se presentan a continuación se derivan de estudios clínicos y de una amplia experiencia poscomercialización con atorvastatina.

Las frecuencias estimadas de las reacciones adversas se clasifican según la siguiente convención: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

Frecuentes: reacciones alérgicas.

Muy raras: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y la nutrición:

Frecuentes: hiperglucemia.

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: mareos, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raras: neuropatía periférica.

Frecuencia desconocida: miastenia gravis.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: visión borrosa.

Raras: alteraciones visuales.

Frecuencia desconocida: miastenia gravis ocular.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: acúfenos.

Muy raras: hipoacusia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: dolor faringo-laríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: hepatitis.

Raras: colestasis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: urticaria, exantema, prurito, alopecia.

Raras: edema angioneurótico, dermatosis ampollosa (incluyendo eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, reacción liquenoide inducida por fármacos.

Trastornos vasculares:

Raras: vasculitis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, inflamación articular, dolor de espalda.

Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular.

Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis, rotura muscular, tendinopatía, a veces complicada por rotura.

Muy raras: síndrome pseudolúpico.

Frecuencia no conocida: miopatía necrosante inmunomediada (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Muy raras: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.

Investigaciones complementarias:

Frecuentes: pruebas de función hepática anormales, aumento de los niveles de creatina fosfoquinasa en sangre.

Poco frecuentes: leucocituria.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado aumentos de las transaminasas séricas en pacientes que recibían atorvastatina. Estos cambios fueron generalmente leves y transitorios, y no requirieron la interrupción del tratamiento. Se observaron aumentos clínicamente significativos (> 3 veces el límite superior de la normalidad) de las transaminasas séricas en el 0,8% de los pacientes tratados con atorvastatina. Estos aumentos fueron dependientes de la dosis y reversibles en todos los pacientes.

Se observó un aumento de los niveles séricos de creatina fosfoquinasa (CPK) superior al triple del límite superior de la normalidad en el 2,5% de los pacientes que recibían atorvastatina, una proporción similar a la observada con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en ensayos clínicos. Se observaron niveles séricos superiores al 10 veces el límite superior de la normalidad en el 0,4 % de los pacientes tratados con atorvastatina (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Población pediátrica:

Los niños de 10 a 17 años tratados con atorvastatina presentan un perfil de reacciones adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo; las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en ambos grupos fueron infecciones, independientemente de la evaluación de causalidad. No se observaron efectos clínicamente significativos sobre el crecimiento y la maduración sexual durante un estudio de 3 años basado en la evaluación de la maduración y el desarrollo general, la clasificación de Tanner y las mediciones de altura y peso. El perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes pediátricos fue similar al perfil de seguridad conocido de atorvastatina en pacientes adultos.

La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 520 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, incluyendo 7 pacientes menores de 6 años, 121 pacientes en el rango de edad de 6 a 9 años y 392 pacientes en el rango de edad de 10 a 17 años. Según los datos disponibles, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas son similares en niños y adultos.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.

• Depresión.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante el tratamiento a largo plazo (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

• Diabetes: La frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

La notificación de sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación y repórtelo a farmacovigilancia@aspenlatam.com.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Efecto de los medicamentos coadministrados sobre la atorvastatina:

La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato de los transportadores hepáticos, polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se ha identificado como sustrato de la proteína de resistencia múltiple a los fármacos (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

La administración concomitante de medicamentos inhibidores del CYP3A4 o del transportador proteico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y provocar un mayor riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que pueden inducir miopatías, como los fibratos y el ezetimiba (ver secciones Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Inhibidores del CYP 3A4:

Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan notablemente cuando se coadministra con inhibidores potentes del CYP3A4 (véase la Tabla 1 y la información específica a continuación). La combinación de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, algunos antivirales utilizados en el tratamiento del VHC (p. ej., elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) debe evitarse si es posible. En los casos en que sea necesaria la combinación de estos fármacos, se debe considerar una dosis inicial y una dosis máxima más bajas y se recomienda una estrecha monitorización clínica del paciente (véase la Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (como eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (véase la Tabla 1). Se ha observado un mayor riesgo de miopatía con la administración concomitante de eritromicina y estatinas. No se han realizado estudios de interacción que evalúen los efectos de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Dado que se sabe que tanto la amiodarona como el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, su combinación con atorvastatina puede aumentar la exposición a esta. Por lo tanto, se debe prescribir una dosis máxima inferior de atorvastatina y realizar una monitorización clínica adecuada del paciente. Se recomienda una monitorización clínica adecuada tras el inicio del tratamiento o tras el ajuste de la dosidel.

Inductores del CYP 3A4:

La coadministración de atorvastatina con un inductor del citocromo P450 3A (como efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede producir disminuciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina debido al doble mecanismo de interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador hepatocítico OATP1B1), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración por separado se ha asociado con una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, se desconoce el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos. Si la combinación resulta necesaria, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia del tratamiento.

Inhibidores de transportadores:

Los inhibidores de transportadores proteicos pueden aumentar la exposición sistémica a la atorvastatina. Tanto la ciclosporina como el letermovir son inhibidores de transportadores implicados en la depuración de la atorvastatina, como OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que resulta en una mayor exposición sistémica a la atorvastatina (véase la Tabla 1). El efecto de la inhibición del transportador de hepatocitos sobre la exposición a la atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si la combinación resulta necesaria, se debe reducir la dosis y monitorizar la eficacia del tratamiento (véase la Tabla 1).

No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir coadministrado con ciclosporina (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Gemfibrozil/fibratos:

El tratamiento con fibratos solos se asocia en ocasiones a acontecimientos musculares, como rabdomiólisis. El riesgo de que se produzcan estos acontecimientos puede aumentar en caso de uso concomitante de un derivado del ácido fíbrico y atorvastatina. Si la asociación resulta necesaria, se debe utilizar una dosis más baja de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y se debe realizar un seguimiento adecuado del paciente (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Ezetimiba:

La ezetimiba sola se asocia con eventos musculares, como rabdomiólisis. Por lo tanto, el riesgo de que se produzcan estos eventos puede aumentar en caso de tratamiento concomitante con ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una supervisión clínica adecuada de estos pacientes.

Colestipol:

La combinación de atorvastatina y colestipol provoca una disminución de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos (ratio de la concentración de atorvastatina: 0,74). Sin embargo, los efectos hipolipemiantes son más importantes cuando se administran simultáneamente atorvastatina y colestipol que cuando se administran por separado.

Ácido fusídico:

El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar con la administración conjunta de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún se desconoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (algunos mortales) en pacientes que recibían esta combinación.

Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, se debe interrumpir el tratamiento con atorvastatina durante todo el tratamiento con ácido fusídico (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Colchicina:

Aunque no se han realizado estudios sobre la interacción entre atorvastatina y colchicina, se han notificado casos de miopatía durante la administración conjunta de atorvastatina y colchicina. Se deben tomar precauciones al prescribir atorvastatina con colchicina.

Daptomicina:

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis durante la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda una supervisión clínica adecuada (ver sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Efecto de la atorvastatina sobre los medicamentos administrados en combinación:

Digoxina:

En estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas de digoxina aumentan ligeramente cuando se administran dosis repetidas de digoxina y 10 mg de atorvastatina de forma concomitante. Los pacientes tratados con digoxina deben ser vigilados adecuadamente.

Anticonceptivos orales:

La administración concomitante de atorvastatina y un anticonceptivo oral provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina:

En un estudio clínico realizado en pacientes que recibían tratamiento crónico con warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina y warfarina indujo una ligera disminución, de aproximadamente 1,7 segundos, del tiempo de protrombina durante los cuatro primeros días del tratamiento, normalizándose este tiempo en los 15 primeros días del tratamiento con atorvastatina. Aunque solo se han notificado casos muy raros de interacciones anticoagulantes clínicamente significativas, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciben anticoagulantes derivados de la cumarina y, posteriormente, al inicio del tratamiento, con una frecuencia suficiente para garantizar que no se produzcan cambios significativos en el tiempo de protrombina. Una vez alcanzada la estabilidad del tiempo de protrombina, este podrá controlarse con la frecuencia habitual en pacientes tratados con anticoagulantes derivados de la cumarina. Si se modifica la dosis de atorvastatina o se interrumpe el tratamiento, deberá repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias ni alteraciones del tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.

Población pediátrica:

Los estudios de interacciones farmacológicas solo se han realizado en adultos. Se desconoce la importancia de las interacciones en la población pediátrica. Las interacciones mencionadas anteriormente en adultos y las precauciones de uso de la sección Advertencias y precauciones especiales para su uso deben tenerse en cuenta para la población pediátrica.

Interacciones medicamentosas:

Tabla 1. Efecto de los fármacos administrados en combinación con atorvastatina sobre los parámetros farmacocinéticos de la atorvastatina

& Representa la relación de tratamientos (fármaco coadministrado más atorvastatina versus atorvastatina sola).

# Consultar la sección Advertencias y precauciones especiales para su uso y la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción para conocer la relevancia clínica.

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por este. La ingesta de un vaso de 240 mL de zumo de pomelo también produjo una disminución del 20,4% en el AUC del metabolito activo ortohidroxi. El consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día durante cinco días) multiplicó por 2,5 el AUC de atorvastatina y los principios activos (atorvastatina y metabolitos) y por 1,3 el de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

**Proporción basada en una única muestra recogida entre 8 y 16 horas después de la administración. 1x/día = una vez al día; DU = dosis única; 2x/día = dos veces al día; 3x/día = tres veces al día; 4x/día = cuatro veces al día.

Tabla 2. Efecto de la atorvastatina sobre los parámetros farmacocinéticos de los fármacos administrados concomitantemente

& Representa la proporción de tratamiento (medicamento coadministrado más atorvastatina versus atorvastatina sola).

* La coadministración de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona tuvo poco o ningún efecto detectable en el aclaramiento de fenazona.

1x/día = una vez al día; DU = dosis única; 2x/día = dos veces al día.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Información de seguridad preclínica carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: La atorvastatina no fue carcinogénica en las ratas. La máxima dosis utilizada, fue 63 veces más alta que la dosis humana máxima (80 mg/día), sobre una base de mg/kg de peso corporal y de 8 a 16 veces más alta, con base en los valores del ABC (0-24). En un estudio de 2 años en ratones, las incidencias de los adenomas hepatocelulares en los machos y de carcinomas hepatocelulares en las hembras, se vieron aumentadas en los animales tratados con la dosis máxima usada, la cual era 250 veces más alta que la dosis humana máxima, sobre una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica, con base en el ABC (0-24), fue de 6 a 11 veces más alta.

Todos los otros medicamentos similares químicamente pertenecientes a esta clase han inducido tumores, tanto en ratones como en ratas, en múltiplos de 12 a 125 veces sus dosis clínicas máximas recomendadas sobre una base de mg/kg peso corporal.

La atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro pruebas in vitro con y sin activación metabólica, ni en un ensayo in vivo. Resultó negativa en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli y en el ensayo in vitro de mutación anterógrada de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT, por sus siglas en inglés) en células de pulmón de hámster chino. La atorvastatina no produjo aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro de células pulmonares de hámster chino y resultó negativa en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción, en ratas macho que recibieron dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis humana máxima recomendada, sobre una base de mg/kg. La atorvastatina no produjo efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides o el semen, ni sobre la histopatología de los órganos reproductivos, en perros que recibieron dosis de 10 mg/kg, 40 mg/kg o 120 mg/kg por 2 años.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales para su uso:

Insuficiencia hepática:

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, de forma regular una vez iniciado. Se deben realizar pruebas de función hepática en pacientes que desarrollen signos o síntomas que sugieran una alteración de la función hepática. Los pacientes que presenten un aumento de los niveles séricos de transaminasas deben ser controlados hasta que se normalicen. En caso de aumento persistente de las transaminasas por encima del triple del LSN, se deberá reducir la dosis o suspender el tratamiento con atorvastatina (véase la sección Sobredosificación).

Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención de accidentes cerebrovasculares mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - Estudio SPARCL).

En un análisis posterior realizado en subgrupos de pacientes que habían sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio (AIT), pero que no presentaban insuficiencia coronaria, se observó una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en los pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Este riesgo elevado se observa especialmente en pacientes que ya han sufrido un accidente cerebrovascular hemorrágico o un infarto lacunar en el momento de la inclusión en el estudio. En pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, la relación beneficio/riesgo de la atorvastatina 80 mg es incierta. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento se debe evaluar cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Efectos musculoesqueléticos:

La atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede, en casos raros, afectar a los músculos esqueléticos y provocar mialgias, miositis y miopatías que pueden evolucionar hacia una rabdomiólisis potencialmente mortal caracterizada por niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) elevados (> 10 veces el LSN), hemoglobinemia y mioglobinuria que pueden provocar insuficiencia renal. Se han notificado casos muy raros de miopatías necrosantes mediadas por el sistema inmunitario (IMNM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal persistente y un aumento de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, la expresión de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa y una mejoría en respuesta a agentes inmunosupresores.

Antes de iniciar el tratamiento:

La atorvastatina debe prescribirse con precaución en pacientes con factores predisponentes a una miólisis abdominal. Antes de iniciar un tratamiento con estatinas, se debe medir el nivel de CPK en las siguientes situaciones:

• Insuficiencia renal

• Hipotiroidismo

• Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

• Historial previo de toxicidad muscular con una estatina o fibrato.

• Historial previo de enfermedad hepática y/o dónde se consumen cantidades sustanciales de alcohol.

• En personas de edad avanzada (edad > 70 años), se debe considerar la necesidad de dicha medición, de acuerdo con la presencia de otros factores predisponentes para la rabdomiólisis.

• Situaciones en las que puede ocurrir un aumento de los niveles plasmáticos, como las interacciones y poblaciones especiales incluyendo subpoblaciones genéticas.

• En estas situaciones, se recomienda realizar una reevaluación periódica de la relación beneficio/riesgo del tratamiento, así como una supervisión clínica regular. Si el nivel inicial de CPK es significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina fosfoquinasa:

La medición del nivel de creatina fosfoquinasa (CPK) no debe realizarse después de un ejercicio físico intenso ni en presencia de factores que puedan aumentar su nivel, ya que en estos casos la interpretación de los resultados resulta difícil.

En caso de aumento significativo de las CPK (> 5 LSN) antes del tratamiento, se realizará un control entre 5 y 7 días después para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

• Se debe pedir a los pacientes que informen rápidamente de cualquier dolor muscular inexplicable, calambres o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.

• Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con atorvastatina, se debe realizar un análisis de CPK. Si el nivel de CPK es significativamente elevado (> 5 LSN), se debe interrumpir el tratamiento.

• Si estos síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, se debe considerar la interrupción del tratamiento, incluso si el nivel de CPK es igual o inferior a 5 veces el LSN.

• Si los síntomas desaparecen y el nivel de CPK se normaliza, se puede considerar la reanudación del tratamiento con atorvastatina o el tratamiento con otra estatina en la dosis más baja bajo estrecha supervisión.

• El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse en caso de aumento clínicamente significativo del nivel de CPK (> 10 veces el LSN) o si se diagnostica o se sospecha rabdomiólisis.

En algunos casos, se ha informado de que las estatinas inducen de novo o agravan una miastenia preexistente o una miastenia ocular (véase la sección Sobredosificación). Atorvastatina almus debe suspenderse en caso de agravamiento de los síntomas. Se han notificado recidivas cuando se ha (re)administrado la misma estatina o una estatina diferente.

Combinación con otros tratamientos farmacológicos:

El riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando se administra atorvastatina en combinación con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, como inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras (ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluidos ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.).

El riesgo de miopatía también puede aumentar en combinación con gemfibrozil y otros fibratos, antivirales utilizados en el tratamiento de la hepatitis C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Siempre que sea posible, se deben considerar tratamientos alternativos que no presenten estas interacciones.

Si es necesaria la combinación de estos medicamentos con atorvastatina, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de los medicamentos concomitantes. Se recomienda una dosis máxima más baja en pacientes que reciben medicamentos que puedan aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. De igual manera, en caso de combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, se debe utilizar una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar cuando se administran inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., atorvastatina) junto con daptomicina (véase la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe considerar la suspensión temporal de atorvastatina en pacientes que toman daptomicina, a menos que los beneficios de la administración concomitante superen los riesgos. Si no se puede evitar la administración concomitante, se deben medir los niveles de CPK de 2 a 3 veces por semana y se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de miopatía.

No se debe administrar atorvastatina simultáneamente con ácido fusídico sistémico ni hasta 7 días después de suspender el tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, se debe suspender el tratamiento con estatinas durante toda la duración del mismo. Se han notificado casos de rabdomiólisis (algunos mortales) en pacientes que reciben tratamiento combinado con ácido fusídico y estatinas (ver sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a un médico si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En caso de elevación significativa de CPK (> 5 LSN) antes del tratamiento, se realizará un control 5 a 7 días después para confirmar los resultados. En circunstancias excepcionales, cuando se requiere un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente atorvastatina y ácido fusídico solo debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Población pediátrica:

No se observaron efectos clínicamente significativos sobre el crecimiento y la maduración sexual durante un estudio de 3 años basado en la evaluación de la maduración y el desarrollo general, la evaluación según la clasificación de Tanner y la medición de la altura y el peso (ver sección Sobredosificación).

Enfermedad pulmonar intersticial:

Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (véase la sección Sobredosificación). Los síntomas incluyen disnea, tos seca y deterioro general del estado de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial en un paciente, se debe suspender el tratamiento con estatinas.

Diabetes:

Algunos datos sugieren que las estatinas, como grupo farmacológico, pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre. En algunos pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes, las estatinas pueden causar hiperglucemia, lo que requiere el inicio de un tratamiento antidiabético. Sin embargo, este riesgo se compensa con la reducción del riesgo vascular que conllevan las estatinas y, por lo tanto, no debería ser motivo para suspenderlas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, aumento de los niveles de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser monitorizados clínica y biológicamente según las directrices nacionales.

Excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido; es decir, prácticamente no contiene sodio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y método de administración:

Generales:

Antes de instituir un tratamiento con atorvastatina, se debe intentar controlar la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y disminución de peso en los pacientes obesos, así como tratar los problemas médicos subyacentes. Durante el tratamiento con atorvastatina, el paciente debe mantener una dieta de disminución del colesterol estándar. El rango de dosis es de 10 mg a 80 mg, una vez al día. Las dosis se pueden administrar en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento se deben individualizar, de acuerdo con los niveles basales de C-LDL, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente. Después del inicio y/o titulación de la atorvastatina, los niveles de lípidos deben ser analizados durante las 2 a 4 semanas siguientes, ajustando la dosis de acuerdo con los resultados.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta):

La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Una respuesta terapéutica es evidente en el lapso de 2 semanas, y la respuesta máxima se alcanza usualmente en el lapso de 4 semanas. Esta respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.

Hipercolesterolemia familiar homocigota:

En un estudio de uso compasivo de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, la mayoría de los pacientes respondieron a 80 mg de atorvastatina, con más de 15% de disminución del C-LDL (18%-45%).

Dislipidemias graves en niños:

Para pacientes de 10 años y mayores, la dosis de inicio recomendada es 10 mg de atorvastatina una vez al día. La dosis se puede aumentar hasta 80 mg al día, de acuerdo con la respuesta y la tolerabilidad. Las dosis se deben individualizar de acuerdo con el objetivo de la terapia recomendada. Se debe hacer ajustes con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia en pacientes pediátricos menores de 10 años se deriva de estudios abiertos (ver sección Reacciones adversas, sección Propiedades farmacodinámicas y sección Propiedades farmacocinéticas: poblaciones especiales).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

(Véase la sección Contraindicaciones y la sección Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

La enfermedad renal no influye sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción de los niveles del C-LDL con la atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere ajuste dosis (véase la sección Advertencias y precauciones especiales para el uso).

Uso en ancianos:

No se observaron diferencias en la seguridad, se observó eficacia en el logro de las metas de tratamiento hipolipemiante, entre los pacientes de edad avanzada y la población en general (véase la sección Propiedades farmacocinéticas: poblaciones especiales).

Uso en combinación con otros compuestos medicinales: En los casos en los que es necesaria la coadministración de atorvastatina con ciclosporina, telaprevir o la combinación de tipranavir/ritonavir, o glecaprevir/pibrentasvir la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg.

El uso de atorvastatina no está recomendado en pacientes que toman letermovir coadministrado con ciclosporina.

También se han observado interacciones medicamentosas farmacocinéticas que tienen como consecuencia una mayor concentración sistémica de atorvastatina con los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir/ritonavir y nelfinavir), el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C (VHC) (boceprevir, elbasvir/grasoprevir, simeprevir, la claritromicina, itraconazol y el letermovir). Se debe tener precaución al prescribir atorvastatina de forma concomitante y se recomienda realizar una evaluación clínica adecuada para asegurar que se emplee la menor dosis necesaria de atorvastatina (véase la sección Advertencias y precauciones especiales para el uso, efectos musculoesqueléticos, y la sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. Si llegase a ocurrir una sobredosificación, el paciente debe ser tratado sintomáticamente, con implementación de medidas de soporte que se requieran. Como la atorvastatina se une extensamente a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis favorezca la depuración de la atorvastatina.

PRESENTACIÓN:

LIPITOR® 10 mg:

Caja con 30 tabletas recubiertas.

LIPITOR® 20 mg:

Caja con 90 tabletas recubiertas.

LIPITOR® 40 mg:

Caja con 30 tabletas recubiertas.

LIPITOR® 80 mg:

Caja con 30 tabletas recubiertas.

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