COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada CÁPSULA DE LIBERACIÓN prolongada contiene:
Clorhidrato de ciclobenzaprina 15,0 mg
Esfera de azúcar 109,7 mg
Opadry clear YS-1-7006 1,2 mg
Etilcelulosa 5,4 mg
Dietil ftalato 0,6 mg
Gelatina csp 168,8 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Miorrelajante.

Código ATC: M03BX098

MITRUL® está indicado como un complemento al descanso y a la terapia física para el alivio del espasmo muscular asociado a patologías musculoesqueléticas dolorosas agudas. La mejoría se manifiesta mediante el alivio del espasmo muscular y de sus signos y síntomas asociados, a saber: dolor, sensibilidad y limitación del movimiento.

MITRUL® no ha resultado efectivo en el tratamiento de la espasticidad asociada a enfermedad cerebral o de la médula espinal, o en niños con parálisis cerebral.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacología:

La ciclobenzaprina alivia el espasmo muscular de origen periférico sin interferir con la función muscular. Ciclobenzaprina no ha demostrado ser efectiva en el espasmo muscular secundario a enfermedad del sistema nervioso central. En modelos animales, ciclobenzaprina redujo o suprimió la hiperactividad muscular. Los estudios en animales indican que ciclobenzaprina no actúa en la unión neuromuscular ni directamente sobre el músculo esquelético. Tales estudios muestran que la ciclobenzaprina actúa fundamentalmente en el sistema nerviosos central a nivel del tronco cerebral. A nivel de la médula espinal, tendría una acción superpuesta que podría contribuir a su actividad relajante muscular total. La evidencia indica que el efecto neto de la ciclobenzaprina es una reducción en la actividad motora somática tónica, influyendo tanto sobre la motoneurona gamma (ℽ), como la alfa (α). Los estudios farmacológicos en animales mostraron demostraron una similitud entre los efectos de ciclobenzaprina y los antidepresivos tricíclicos estructuralmente relacionados. Estos efectos incluyen: antagonismo reserpínico, potenciación de la noradrenalina, potentes acciones anticolinérgicas periféricas y centrales, y sedación. Ciclobenzaprina causó un aumento leve a moderado en la frecuencia cardiaca en animales.

Farmacocinética:

Absorción: En un estudio de dosis única que incluyó hombres adultos sanos (n = 15), las proporciones ajustadas por dosis de las medias aritméticas de AUC0-168 y AUC0-∞ indicaron que la exposición a 30mg de ciclobenzaprina fue alrededor de 16 y 10% más alta que a la de 15 mg, respectivamente. Las proporciones ajustadas por dosis de las medias aritméticas de Cmáx indicaron que la concentración plasmática pico de 30 mg fue alrededor de 20% más alta que con 15mg. Las vidas medias y el tiempo hasta la concentración plasmática pico de ciclobenzaprina fueron similares para ambas concentraciones. Estos datos se resumen a continuación:

Tabla 1. Resumen de parámetros farmacocinéticos en individuos adultos sanos

SD = desvío estándar

Un estudio realizado en individuos adultos sanos (n = 15) sobre los efectos de los alimentos utilizando una dosis única de ciclobenzaprina 30 mg demostró un aumento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad cuando se administró con alimentos, en comparación con el estado de ayuno. Hubo un aumento del 35% en la concentración pico de ciclobenzaprina plasmática (Cmáx) y un aumento del 20% en la exposición (AUC0-168 y AUC0-∞) en presencia de alimentos. Sin embargo, no se observó ningún efecto en Tlog/Tmáx o en la forma de la curva concentración media de ciclobenzaprina plasmática versus tiempo. La ciclobenzaprina fue detectable por primera vez en plasma tanto en el estado postprandial como en ayunas a las 1,5 horas.

En un estudio de dosis múltiples, utilizando ciclobenzaprina 30 mg administrado una vez por día, por 7 días, en un grupo de voluntarios adultos sanos (n = 35), se observó una acumulación de 2,5 veces con respecto a los niveles plasmáticos de ciclobenzaprina en estado estacionario.

Metabolismo y eliminación:

Ciclobenzaprina se metaboliza ampliamente y se excreta fundamentalmente por riñón, como glucurónidos. Los citocromos P-450 3A4, 1A2 y, en menor medida, 2D6, median la N-desmetilación, una de las rutas oxidativas para la ciclobenzaprina. La ciclobenzaprina tiene una vida media de eliminación de 32 horas (rango 8-37 horas; n = 18); el clearance plasmático es 0,7 L/min luego de la administración de una dosis única de ciclobenzaprina.

Poblaciones especiales:

Ancianos:

Luego de la administración de una dosis de ciclobenzaprina, no hubo diferencias notables en la Cmáx o el Tmáx. El AUC aumentó en un 40% y la vida media plasmática de ciclobenzaprina se prolongó en individuos ancianos mayores de 65 años de edad (50 horas) en comparación con los individuos más jóvenes de entre 18 y 45 años (32 horas). No se evaluaron las características farmacocinéticas de ciclobenzaprina luego de la administración de dosis múltiples en los ancianos.

Tabla 2. Resumen de parámetros farmacocinéticos de las cápsulas de liberación prolongada de ciclobenzaprina 30 mg, por grupo de edad

* Medio a lo largo de todo el periodo de 24 horas

SD = desvío estándar.

Insuficiencia hepática:

En un estudio de la farmacocinética de ciclobenzaprina de liberación inmediata que incluyó 16 individuos con insuficiencia hepática (según escala de Child-Pugh: 15 leves, 1 moderado), tanto el AUC como la Cmáx fueron aproximadamente el doble de los valores observados en el grupo control (pacientes sanos). Se desconoce la farmacocinética de ciclobenzaprina en individuos con insuficiencia hepática severa.

Estudios clínicos:

La eficacia de ciclobenzaprina se avaluó en dos estudios controlados con placebo, en grupos paralelos, doble ciegos, de diseño idéntico. Las cápsulas de ciclobenzaprina 15 mg y 30 mg, administrado una vez por día a pacientes con espasmos musculares asociados a patologías musculoesqueléticas dolorosas agudas. Hubo diferencias significativas en el análisis de eficacia primaria y la calificación del paciente acerca de la utilidad del medicamento. Estas diferencias se establecieron entre el grupo tratado con ciclobenzaprina 15 mg y el grupo tratado con placebo en los días 4 y 14 en un estudio y entre el grupo tratado con ciclobenzaprina 30 mg y el grupo tratado con placebo en el día 4 en el segundo estudio.

Tabla 3. Clasificación del individuo de la utilidad del medicamento — Estudio 1105

Tabla 4. Calificación del individuo de la utilidad del medicamento — Estudio 1106

Además, uno de los dos estudios demostró diferencias significativas entre el grupo tratado con ciclobenzaprina 30 mg y el grupo tratado con placebo en términos de alivio del dolor local por espasmo muscular calificado por el paciente en los días 4 y 8, en la restricción de movimiento calificada por el paciente en los días 4 y 8, y en la impresión global del cambio calificado por el paciente en los días 4, 8 y 14. No hubo diferencias significativas entre los grupos tratados con clorhidrato de ciclobenzaprina y el grupo tratado con placebo en la evaluación global médica, en la restricción de actividades de la vida cotidiana, o en la calidad del sueño nocturno calificadas por el individuo.

CONTRAINDICACIONES:

- Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

- Uso concomitante de Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o dentro de los 14 días posteriores a su discontinuación.

- Ha habido convulsiones febriles y muertes en pacientes que recibieron ciclobenzaprina (o antidepresivos tricíclicos estructuralmente similares) en forma concomitante con fármacos inhibidores de la MAO.

- Durante la fase de recuperación aguda del infarto de miocardio, y en pacientes con arritmias, alteraciones en la conducción o bloqueo cardiaco, y/o insuficiencia cardiaca congestiva.

- Hipertiroidismo.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría B de la FDA. Se han realizado estudios de reproducción en ratas, ratones y conejos con dosis de hasta 20 veces la dosis humana y no han revelado evidencia de daño a la fertilidad o daño al feto por ciclobenzaprina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción en animales siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Madres en periodo de lactancia:

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Como la ciclobenzaprina está estrechamente relacionada a los antidepresivos tricíclicos, algunos de los cuales se excretan en la leche materna, se debe tener cuidado al administrar MITRUL® a mujeres en periodos de lactancia.

RECOMENDACIONES:

Condición de venta: Venta con fórmula facultativa

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:

En ratas tratadas con ciclobenzaprina por hasta 67 semanas con dosis aproximadamente 5 a 40 veces la dosis humana máxima recomendada, se observaron hígados pálidos, a veces agrandados, y hubo una vacuolización hepatocítica con lipolisis relacionada a la dosis. En los grupos de dosis más altas, estos cambios microscópicos se observaron después de 26 semanas e incluso antes en ratas que murieron antes de las 26 semanas; en dosis más bajas, el cambio no se observó hasta después de 26 semanas. Ciclobenzaprina no afecto el comienzo, el índice, o la distribución en forma negativa el desempeño reproductivo o la fertilidad de ratas macho o hembra. Ciclobenzaprina no demostró actividad mutagénica en ratones, macho con dosis de hasta 20 veces la dosis humana.

Estudios de mutagénesis usando sistemas bacterianos y mamíferos para mutaciones puntuales y efectos citogénicos no han suministrado evidencia potencial mutagénica para ciclobenzaprina. El estudio de micronúcleos óseos de ratón in vivo, la evaluación de aberraciones cromosómicas en células CHO (ovario de hámster chino) y el ensayo de mutación inversa de microsomas mamíferos fueron negativos.

REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas más comunes en dos estudios de eficacia clínica que duraron 14 días, y en el estudio de farmacocinética con dosis repetidas que duró 7 días se presentan en la tabla 5 y 6, respectivamente.

Tabla 5. Índice de las reacciones adversas más comunes que tienen lugar en ≥ 3% de los individuos en cualquier grupo de tratamiento en los dos estudios Fase 3, a doble ciego de ciclobenzaprina

Tabla 6. Índice de las reacciones adversas más comunes que tienen lugar en ≥ 3% de los individuos en cualquier grupo de tratamiento en el estudio de farmacocinética de 7 días con ciclobenzaprina

En un programa de vigilancia poscomercialización (7607 pacientes tratados con ciclobenzaprina 10 mg tres veces al día), las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron somnolencia, sequedad de la boca y mareos. El índice de estas reacciones adversas comunes fue menor en el programa de vigilancia que en los estudios clínicos controlados:

Tabla 7. Reacciones adversas más comunes del programa de vigilancia poscomercialización

Entre las reacciones adversas menos frecuentes no hubo diferencias considerables en los índices entre los estudios clínicos controlados y el programa de vigilancia. Las reacciones adversas que fueron informadas entre el 1% y el 3% de los pacientes fueron: fatiga/cansancio, astenia, náuseas, constipación, dispepsia, gusto desagradable, visión borrosa, dolor de cabeza, nerviosismo, y confusión. Las siguientes reacciones adversas se han informado en la experiencia poscomercialización o con un índice menor al 1% en los pacientes que participaron en estudios clínicos y que recibieron el comprimido de 10 mg tres veces al día:

Cuerpo en su totalidad: Síncope, malestar.

Cardiovasculares: Taquicardia, arritmia, vasodilatación, palpitación, hipotensión.

Digestivas: Vómitos, anorexia, diarrea, dolor abdominal, gastritis, sed, flatulencia, edema de lengua, función hepática anormal. Mas raramente se han informado hepatitis, ictericia y colestasis.

Hipersensibilidad: Anafilaxis, angioedema, prurito, edema facial, urticaria, exantema.

Musculo esqueléticas: Debilidad.

Sistema nervioso y psiquiátricas: Crisis epilépticas, ataxia, vértigo, disartria, temblores, hipertonía, convulsiones, calambres musculares, desorientación, insomnio, depresión, sensaciones anormales, ansiedad, agitación, psicosis, pensamientos y sueños anormales; alucinaciones, excitación, parestesia, diplopía.

Cutáneas: Sudoración.

Sentidos especiales: Ageusia, tinnitus.

Urogenitales: Aumento de la frecuencia urinaria y/o retención.

Relación causal desconocida: Otras reacciones, informadas pocas veces para ciclobenzaprina bajo circunstancias donde una relación causal no se pudo establecer o informar para otros fármacos tricíclicos, se enumeran para que sirvan como información para alertar a los médicos:

Cuerpo en su totalidad: Dolor torácico, edema.

Cardiovasculares: Hipertensión, infarto de miocardio, bloqueo cardiaco, ACV.

Digestivas: íleo paralítico, decoloración de la lengua, estomatitis, parotiditis.

Endocrinas: Síndrome de secreción inadecuada de HAD.

Hemáticas y linfáticas: Púrpuras, depresión de médula ósea, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia.

Metabólicas, nutricionales e inmunológicas: Elevación y disminución de los niveles de azúcar en sangre, aumento o pérdida de peso.

Musculoesqueléticas: Mialgia

Sistema nervioso y psiquiátricas: Disminución o aumento de la libido, marcha anormal, delirios, conducta agresiva, paranoia, neuropatía periférica, parálisis de Bell, alteración en los patrones de EEG, síntomas extrapiramidales.

Respiratorias: Disnea.

Cutáneas: Fotosensibilización, alopecia.

Urogenitales: Micción afectada, dilatación del tracto urinario, impotencia, inflamación testicular, ginecomastia, hiperplasia mamaria, galactorrea.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

MITRUL® puede tener interacciones de riesgo de vida con los inhibidores de la MAO. MITRUL® puede aumentar los efectos del alcohol, barbitúricos y otros depresores del SNC. Los antidepresivos tricíclicos pueden bloquear la acción antihipertensiva de guanetidina y compuestos que actúan de manera similar. Los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que toman tramadol.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Debe utilizarse con cuidado en pacientes con antecedentes de retención urinaria, glaucoma de ángulo estrecho, mayor presión intraocular y pacientes medicados con anticolinérgicos. MITRUL® está relacionado con antidepresivos tricíclicos, los cuales pueden producir arritmias tales como taquicardia sinusal, prolongación del tiempo de conducción que pueden llevar al infarto del miocardio y al ACV. Puede aumentar los efectos del alcohol, barbitúricos y otros depresores del sistema nervioso central. No se recomienda su uso en individuos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, no se recomienda su uso en ancianos. La dosis recomendada es una cápsula de 15 mg al día; algunos pacientes pueden necesitar hasta 30 mg por día. No se recomienda su uso por periodos mayores de 2 a 3 semanas.

Grupo etario: Pacientes de 15 a 60 años de edad.

Información para los pacientes:

MITRUL®, especialmente al ser utilizado con alcohol u otro depresor del SNC, puede afectar las capacidades mentales y/o físicas necesarias para desempeñar tareas riesgosas tales como operar maquinaria o manejar un vehículo.

Uso pediátrico:

La seguridad y eficacia de MITRUL® no se ha estudiado en pacientes pediátricos.

Uso en ancianos:

La concentración plasmática y la vida media de ciclobenzaprina se incrementan considerablemente en los ancianos en comparación con la población general de paciente. En consecuencia, MITRUL® no debe utilizarse en ancianos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral

Posología y forma de administración:

La dosis recomendada para la mayoría de los pacientes adultos es una (1) cápsula de ciclobenzaprina de 15 mg administrada una vez por día. Algunos pacientes pueden necesitar hasta 30 mg/día, suministrados como una (1) cápsula de ciclobenzaprina 30 mg una vez por día o como dos (2) cápsulas de ciclobenzaprina 15 mg una vez por día.

Se recomienda que las dosis se tomen aproximadamente a la misma hora cada día.

No se recomienda el uso de ciclobenzaprina por periodos mayores a dos o tres semanas.

muscular asociado a patologías musculoesqueléticas dolorosas agudas generalmente es de corta duración y pocas veces se justifica una terapia específica por periodos mayores.

Consideraciones de la dosis para poblaciones de pacientes especiales:

MITRUL® no se debe utilizar en los adultos mayores o en pacientes con función hepática deteriorada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

Aunque es poco común, puede haber muertes por sobredosis de MITRUL®. La ingesta de fármacos múltiples (incluyendo alcohol) es común en las sobredosis intencionales de ciclobenzaprina.

Como el manejo de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el médico se contacte con un centro de toxicología para obtener información actual sobre el tratamiento. Los signos y síntomas de toxicidad pueden manifestarse rápidamente después de la sobredosis de ciclobenzaprina; por lo tanto, se necesita el monitoreo en hospital lo antes posible. La DL50 aguda oral de ciclobenzaprina es aproximadamente 338 y 425 mg/kg en ratones y ratas respectivamente.

Manifestaciones:

Los efectos más comunes asociados a la sobredosis de ciclobenzaprina son somnolencia y taquicardia. Las manifestaciones menos frecuentes incluyen temblor, agitación, coma, ataxia, hipertensión, dificultad en el habla, confusión, mareos, náuseas, vómitos y alucinaciones. Las manifestaciones potencialmente críticas pero raras de sobredosis pueden ser: paro cardiaco, dolor torácico, arritmias cardiacas, hipotensión severa, convulsiones y síndrome neuroléptico maligno. Los cambios en el electrocardiograma, particularmente en el eje o en el ancho del QRS, son indicadores clínicamente significativos de toxicidad de ciclobenzaprina. Otros efectos potenciales de la sobredosis incluyen cualquiera de los síntomas enumerados bajo Reacciones adversos.

Manejo:

Generales:

Como el manejo de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el médico contacte con un centro de toxicología para obtener información actual sobre el tratamiento:

Para proteger contra las manifestaciones raras, pero potencialmente críticas descritas anteriormente, se debe realizar un ECG e iniciar inmediatamente el monitoreo cardiaco. Proteger las vías respiratorias del paciente, establecer un acceso intravenoso, y comenzar la descontaminación gástrica. Es necesaria la observación con monitoreo cardiaco y la observación de signos de depresión respiratoria o del SNC, hipotensión, arritmias cardiacas y/o bloqueos de la conducción, y convulsiones. Si hay signos de toxicidad en cualquier momento durante este periodo, se necesita un monitoreo prolongado. El monitoreo de los niveles plasmáticos del fármaco no debe guiar el manejo del paciente. La diálisis probablemente no tenga ningún valor debido a las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco.

Descontaminación gástrica:

Todos los pacientes con sospecha de sobredosis de MITRUL® deben recibir descontaminación gástrica. Esto debe incluir lavado gástrico seguido de carbón activado. Si la conciencia está afectada, debe asegurarse la vía respiratoria antes del lavado y la emesis está contraindicada.

Cardiovascular:

La mejor indicación de la severidad de la sobredosis puede ser los QRS en las derivaciones de las extremidades con una duración máxima de 0,10 segundos. En los pacientes con arritmias y/o ensanchamiento de QRS se debe alcalinizar la sangre. Llevándola a un pH de 7,45 a 7,55 usando bicarbonato de sodio intravenoso e hiperventilación (según sea necesario). No es deseable un pH > 7,60 o una pCO2 < 20 mmHg. Las arritmias que no responden a la terapia con bicarbonato de sodio/hiperventilación pueden responder al tratamiento con lidocaína, bretilio o fenitoína. Los antiarrítmicos tipo 1a a 1c generalmente están contraindicados (por ej., quinidina, disopiramida y procainamida).

SNC:

En pacientes con depresión del SNC, se aconseja la intubación temprana debido al potencial de producir deterioro abrupto de la conciencia. Las convulsiones se deben controlar con benzodiazepinas o, si éstas no son efectivas, con otros anticonvulsivantes (por ej., fenobarbital, fenitoína). No se recomienda la fisostigmina salvo para tratar síntomas que implican riesgo de vida y que no han respondido a otras terapias, y sólo en consulta estricta con un centro de toxicología.

Seguimiento psiquiátrico:

Como la sobredosis es a menudo intencional, los pacientes pueden intentar el suicidio por otros medios durante la fase de recuperación. La derivación psiquiátrica puede ser apropiada.

Manejo pediátrico:

Los principios del manejo de la sobredosis en niños y adultos son similares. Principalmente se recomienda que el médico se ponga en contacto con algún centro de toxicología local para el tratamiento pediátrico especifico.

PRESENTACIÓN:

Presentaciones: Caja x 10 cápsulas de liberación prolongada.

Titular y/o Importador:

Titular:

Adare Pharmaceuticals INC

Importador:

ADIUM S.A.S

Registro sanitario: INVIMA 2022M-0013738-R1

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Conservación:

Almacenar a una temperatura no superior de 30 °C en su empaque y envase original.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Mantener fuera del alcance de los niños.